一类新型联苯甲酸类FXR激动剂、其制备方法及其作为药物的用途技术

技术编号：43849628 阅读：4 留言：0更新日期：2024-12-31 18:42

本发明专利技术涉及一类通式(I)所示的新型联苯甲酸类FXR激动剂、其制备方法以及含有该药物组合物作为预防或/和治疗由FXR介导的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病如原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、非酒精性脂肪肝病和肥胖等。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新型联苯甲酸类衍生物、其制备方法及其应用，属于药物化学领域。本专利技术中相关联苯甲酸类衍生物结构在该领域具有独特性和新颖性。

技术介绍

1、法尼酯x受体(farnesoid x receptor，fxr)属于核受体超家族，是体内胆汁酸的主要受体和生物感受器，主要于肝脏、肾脏、肠道和肾上腺中表达。目前已经明确，fxr参与调节胆汁酸、胆固醇、脂质以及葡萄糖等与代谢疾病高度相关的代谢途径，因此在原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、非酒精性脂肪肝炎(nash)的治疗中，fxr是一个极具潜力的药物靶点。在肝脏中，fxr激活后与维甲酸x受体(retinoid x receptor，rxr)形成小异二聚体(small hetereodimer partner，shp)结合到下游靶基因dna上的反应元件，进一步调节下游靶基因的转录而发挥作用。在肠道中，激活fxr能够刺激生长因子15/19(fibroblastgrowth factor 15/19，fgf15/19)的分泌，fgf15/19可通过门静脉进入肝脏激活fgf受体4(fibroblast growth factor receptor 4，fgfr4)，从而抑制cyp7a1和cyp8b1的表达，进一步抑制肝脏胆汁酸的合成。

2、目前fxr激动剂主要由甾体和非甾体两大类，其中甾体类有奥贝胆酸(obeticholic acid，oca)和鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid，cdca)。奥贝胆酸已经获批应用于原发性胆管性肝硬化适应症，针对于非酒精

技术实现思路

1、本专利技术所要解决的技术问题在于，提供了一种新型联苯甲酸类fxr激动剂，为fxr激动剂应用于治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、原发性胆管硬化、原发性硬化性胆管炎、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症、肠道炎性疾病和肥胖症等疾病提供可能性。本专利技术还提供了该药物的制备方法。

2、本专利技术所述的新型联苯甲酸类fxr激动剂，是含有有效量的通式(i)所示的化合物：

3、

4、其中：

5、r1和r2各自独立选自氢、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；

6、r3选自环丙基或异丙基；

7、r4选自氢、卤素、c1-c6烷基或三氟甲基；

8、r5和r6各自独立选自氢、卤素、c1-c6烷基、三氟甲基或如下基团：

9、

10、r7选自氢、卤素、c1-c6烷基或三氟甲基。

11、优选的本专利技术化合物选自：

12、r1和r2各自独立选自氢、氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；

13、r3选自环丙基或异丙基；

14、r4选自氢、氯、氟、c1-c6烷基或三氟甲基；

15、r5和r6各自独立选自氢、氯、氟、c1-c6烷基、三氟甲基或如下基团：

16、

17、r7选自氢、氯、氟、c1-c6烷基或三氟甲基。

18、更优选的本专利技术化合物包括，但不限于：

19、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸；

20、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-[1，1′-联苯1-4-羧酸；

21、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

22、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

23、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

24、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-2′-氟-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

25、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-3′-氟-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

26、2′-氯-4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

27、3′-氯-4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

28、3-氯-4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

29、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-2-氟-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

30、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氟-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

31、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

32、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-3-甲基-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

33、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-3，5-二氟取代衍生物[1，1′-联苯]-4-羧酸；

34、4′-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基))异恶唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

35、4-(5-环丙基-3-(2-三氟甲基苯基)异恶唑-4-甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

36、4-(5-异丙基-3-(2-三氟甲基苯基)异恶唑-4-甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

37、4-(5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

38、4-(5-异丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-羧酸；

39、4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-甲酰胺；

40、4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲氧基)-n-甲基-[1，1′-联苯]-4-甲酰胺；

41、4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.通式(I)所示的化合物：

2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物：

3.权利要求1-2所定义的通式(I)化合物选自：

4.一种药物组合物，含有权利要求1-3所述的化合物及适当的载体或赋形剂。

5.权利要求1-3所定义的化合物在制备治疗FXR介导疾病的药物中的用途。

6.权利要求1-3所定义的化合物，或权利要求4所述药物组合物在制备预防或/和治疗原发性胆汁性肝硬化、胆汁性腹泻、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、胆汁淤积性肝病、药物诱导肝损伤、原发性硬化性胆管炎、门静脉高压、动脉粥样硬化、血脂障碍、高脂血症、器官纤维化、肝硬化、肝脏衰竭、胆结石、糖尿病及其并发症、炎症性肠病和肥胖症中至少一种疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】

1.通式(i)所示的化合物：

2.权利要求1所定义的具有通式(i)的化合物：

3.权利要求1-2所定义的通式(i)化合物选自：

4.一种药物组合物，含有权利要求1-3所述的化合物及适当的载体或赋形剂。

5.权利要求1-3所定义的化合物在制备治疗fxr介导疾病的药物中的用途。

6.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：李政，张陆勇，焦诗绚，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：

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