【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及糖基氟化物的制造方法。
技术介绍
0、背景
1、糖基氟化物例如1-脱氧-1-氟糖苷是碳水化合物衍生物，可描述为α-卤代醚。它们可以两种异头物形式获得，但α-异头物更稳定。
2、糖基氟化物是合成复杂寡糖的重要构建单元(building block)，具有显著的稳定性。事实上，它们是仅有的可以溶解在水中的糖基卤化物。而且，大多数糖基氟化物是结晶化合物，可以长期保存而不会分解。
3、由于其稳定性，该类化合物在化学、生物化学和生物技术中得到了广泛的应用。
4、特别是，糖基氟化物已用于合成鞘糖脂，其中糖基氟化物供体在内切糖神经酰胺酶(endoglycoceramidase)糖苷合成酶(egcase)的存在下与d-赤式-鞘氨醇偶联(m.d.vaughan等，j.am.chem.soc.，2006，128，6300-6301)。此外，糖基氟化物可以被工程细胞内化并转化为复杂的糖基氟化物，应用于制药和生物学(wo 2021/170620 a1)。
5、因此，合成获得糖基氟化物可以实现生物相关化合物，例如鞘糖脂的制造。
6、将氟化物安装到糖的异头碳上需要进行化学合成。糖的异头氟化有多种方法，其中使受保护的糖与氟化剂，例如氢氟酸、吡啶鎓聚氢氟酸、dast、xtalfluor、deoxofluor等发生反应(uhrig等,org.biomol.chem.，2019，17，5173-5189)。这些方法的缺点包括使用大量氟化剂，例如氢氟酸(de 40210
7、因此，需要开发具有高技术可行性和低成本的新方法，其能够高效且大规模地制造糖基氟化物以用于生物相关化合物的合成。
技术实现思路
1、本专利技术的第一个方面涉及一种通过受保护的糖的氟化制造糖基氟化物的方法，其中所述受保护的糖的每个羟基均被保护基衍生化，并且其中所述受保护的糖的异头(anomeric)羟基被酰基保护基衍生化，
2、该方法包括以下步骤：
3、-使受保护的糖与氟化剂反应，其中氟化剂选自吡啶鎓聚(氢氟酸)(pyridiniumpoly(hydrogen fluoride))、三乙胺三氢氟酸(triethylamine trihydrofluoride)和dmpu-hf，从而得到受保护的糖基氟化物，
4、-使受保护的糖基氟化物脱保护，从而生成糖基氟化物，
5、其中使受保护的糖与氟化剂反应的步骤在路易斯酸(lewis acid)的存在下进行。
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1.一种通过受保护的糖的氟化制造糖基氟化物的方法，其中所述受保护的糖的每个羟基均被保护基衍生化，并且其中所述受保护的糖的异头羟基被酰基保护基衍生化，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氟化剂为吡啶鎓聚(氢氟酸)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中基于受保护的糖的量，使用约1至约10摩尔当量、优选约3至约8摩尔当量的吡啶鎓聚(氢氟酸)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中基于受保护的糖的量，使用约1至约3摩尔当量的路易斯酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟化硼或其络合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟化硼乙醚。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中使受保护的糖与氟化剂反应的步骤在约-5℃至约5℃的温度下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中使受保护的糖与氟化剂反应的步骤还包括使用溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、三氟甲苯、四氢呋喃、2-甲基
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中使受保护的糖基氟化物脱保护的步骤在碱的存在下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述碱为醇盐，并且其中所述醇盐选自甲醇钠或乙醇钠，优选甲醇钠。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中使受保护的糖基氟化物脱保护的步骤还包括使用溶剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂为醇，并且其中所述醇选自甲醇或乙醇，优选甲醇。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受保护的糖是β糖，并且其中所述糖基氟化物是α糖基氟化物。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述糖基氟化物选自吡喃葡萄糖基氟化物、吡喃半乳糖基氟化物和吡喃乳糖基氟化物。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述糖基氟化物是α-D-吡喃乳糖基氟化物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受保护的糖是全-O-酰化糖。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述全-O-酰化糖带有C2-6酰基，或苯甲酰基。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述全-O-酰化糖为全-O-乙酰化糖。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述全-O-酰化糖选自葡萄糖五乙酸酯、半乳糖五乙酸酯和乳糖八乙酸酯。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述方法还包括生成全-O-酰化糖的步骤。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述全-O-酰化糖通过使糖与式(1)的化合物反应的步骤生成：
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述糖是式(2)的糖：
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述糖选自葡萄糖、半乳糖或乳糖。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中式(1)的化合物为乙酸酐。
26.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中式(1)的化合物为苯甲酰氯。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂是选自丙酮、二氯甲烷、甲苯和乙腈的溶剂。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述反应在回流下进行。
29.根据权利要求21至28中任一项所述的方法，其中生成全-O-酰化糖的步骤是立体选择性的，并且其中所述步骤导致形成1-β-糖基酯。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种通过受保护的糖的氟化制造糖基氟化物的方法，其中所述受保护的糖的每个羟基均被保护基衍生化，并且其中所述受保护的糖的异头羟基被酰基保护基衍生化，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氟化剂为吡啶鎓聚(氢氟酸)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中基于受保护的糖的量，使用约1至约10摩尔当量、优选约3至约8摩尔当量的吡啶鎓聚(氢氟酸)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中基于受保护的糖的量，使用约1至约3摩尔当量的路易斯酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟化硼或其络合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟化硼乙醚。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中使受保护的糖与氟化剂反应的步骤在约-5℃至约5℃的温度下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中使受保护的糖与氟化剂反应的步骤还包括使用溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、三氟甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或其混合物，优选地，所述溶剂为二氯甲烷。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中使受保护的糖基氟化物脱保护的步骤在碱的存在下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述碱为醇盐，并且其中所述醇盐选自甲醇钠或乙醇钠，优选甲醇钠。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中使受保护的糖基氟化物脱保护的步骤还包括使用溶剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂为醇，并且其中所述醇选自甲醇或乙醇，优选甲醇。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受保护的糖是β糖，并且其中所述糖基氟化物是α糖...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·日利特斯卡娅，K·凯特尔豪特，G·戴卡尼，G·奥斯特洛夫斯基，F·霍瓦特，
申请(专利权)人：碳码股份公司，
类型：发明
国别省市：
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