【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含微球的琼脂糖复合水凝胶材料，其制备方法和在医学美容、生物医疗的用途，本专利技术还进一步包括含有所述水凝胶材料的注射剂。
技术介绍
1、注射美容是非手术整形美容的一种，近年来，轻医美因其简单化、安全化和年轻化备受人们青睐。该方法利用注射的形式将生物材料或人工合成的生物相容性好的材料注射入真皮层或皮下，可以帮助人们实现紧肤、除皱、面部微整形及面部年轻化。同时因其见效快、创口小，恢复期短、性价比高获得广大医美消费者的认可。
2、近年来，多种含有微球的填充材料被批准使用，已获批的微球包括聚左旋乳酸、可注射聚d,l-乳酸、羟基磷灰石、聚己内酯等。微球的应用，能够加快填充部位组织细胞和胶原蛋白的形成，改善皮肤衰老，延长填充效果，但微球因其疏水性，在水中处于不稳定的状态，导致产品在生产或储存过程中很容易发生沉降、分层或团聚，因此微球在产品中的悬浮和稳定是亟待优化的问题。
3、琼脂糖是从红海藻中提取的天然多糖，是一种线性多聚物，该原料溶于热水，其水溶液在低温下可以形成凝胶。琼脂糖水凝胶生物相容性好，在体内降解吸收良好，可以通过巨噬细胞吞噬和戊糖代谢途径吸收代谢，同时原料纯天然，无毒，不会产生异物反应或免疫系统反应。与其他凝胶相比，琼脂糖水凝胶无亲水性，注射效果所见即所得，注射少量即可见明显的填充效果，且在体内比较稳定，塑形效果持久，也不会引起肿胀、馒化、过敏、排异反应等问题，是较优良的注射填充材料。cn116672498a中记载了水-琼脂糖体系能够增强微球的悬浮稳定性。
4、琼脂糖水凝胶材
5、琼脂糖水凝胶不耐高温，加热后凝胶容易变回溶液，冷却后又会凝固成一整块凝胶，无法从容器中取出，更难以通过针管注射，并且凝胶加热灭菌过程中温度超过100℃，原本低温时能够悬浮的羟基磷灰石微球也会沉淀，部分微球例如聚己内酯还会融化后合并，在包装容器中很难实现重悬，导致出现堵针。因此，含微球的琼脂糖水凝胶难以使用通常的湿热、干热灭菌法。作为注射到体内的材料，为了防止残留，也无法使用乙醛、环氧乙烷等试剂来灭菌。使用辐照灭菌时，琼脂糖水凝胶会失水(水分从凝胶中渗出)，伴随体积缩小，粘弹性等物理性质发生不可控的改变。因此，目前尚无规模化生产质量稳定的含微球的琼脂糖水凝胶的方法。
技术实现思路
1、因此，本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术中琼脂糖水凝胶难以灭菌的缺陷。专利技术人在实验中意外发现添加一定量纤维素和/或纤维素衍生物的琼脂糖水凝胶材料在辐照灭菌时不失水，且辐照后物理性质特别是粘弹性几乎不发生改变，同时该凝胶在凝固过程中可以阻止微球凝聚或沉降，能将微球悬浮，反复制粒过程也促使微球均匀分散在水凝胶中，从而提供一种耐辐照的琼脂糖水凝胶材料。
2、本专利技术提供一种含微球的琼脂糖复合水凝胶材料，所述水凝胶材料中的高分子框架包括琼脂糖、纤维素和/或纤维素衍生物，所述琼脂糖的含量为水凝胶的0.2％-8％wt，所述纤维素和/或纤维素衍生物的含量为水凝胶的0.5％-15％wt，所述水凝胶材料中还含有微球，所述微球的含量为水凝胶的3％-40％wt。
3、作为优选，所述水凝胶材料中琼脂糖的含量为1％-4％wt，纤维素和/或纤维素衍生物的含量为2％-10％wt，微球的含量5％-30％。
4、作为示例，所述水凝胶材料中琼脂糖的重量为凝胶重量的0.2％、1％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、6.5％、8％；纤维素和/或纤维素衍生物的重量为凝胶重量的0.5％、2.5％、3％、4.5％、6％、7.5％、12％、15％；微球的重量为凝胶重量的3％、5％、8％、10％、12％、15％、20％、25％、32％、40％。
5、作为优选，所述的微球选自羟基磷灰石(hap)、聚左旋乳酸(plla)、聚右旋乳酸(pdla)、聚消旋乳酸(pdlla)、聚乙烯醇(pva)、聚己内酯(pcl)、聚二氧环己酮(pdo)、聚三亚甲基碳酸酯(p-tmc)的一种或多种。
6、作为优选，所述纤维素衍生物的衍生基团含有亲水基团，所述纤维素衍生物是水溶性的，在37℃下的水中溶解度不低于0.5g。本专利技术的溶解度采用通常的含义，即物质在100g水中能够溶解的质量。
7、作为进一步的优选，所述亲水基团选自-oh、-nh2、-cooh、-so2h、-so3h、-cho、-co-、-po3h或其药学上可接受的盐之中的一种或多种。
8、作为示例，所述纤维素衍生物选自羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氨基纤维素及其钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、氨基酸盐、烟酸盐的一种或者多种。
9、所述水凝胶材料中还可以含有0-5％wt的透明质酸和/或透明质酸衍生物，所述透明质酸及其衍生物为透明质酸、改性的透明质酸、交联的透明质酸，或其药学上可接受的盐，作为示例，可以使用市场上容易获取的透明质酸钠。示例性的透明质酸和/或透明质酸衍生物的含量可以为0、1％wt、2％wt、3％wt、4％wt、5％wt。
10、作为优选，所述的水凝胶材料具有粘弹性，在频率为1hz时tanδ在0.01-0.4之间。
11、本专利技术进一步提供一种用于真皮层和/或皮下组织注射的注射剂，含有本专利技术所述的水凝胶材料。
12、作为优选，所述注射剂的凝胶为颗粒，所述颗粒的粒径范围d50为800μm以下。
13、本专利技术进一步提供一种制备所述的注射剂的方法，包括以下步骤：
14、(1)溶解、分散：将琼脂糖和纤维素和/或纤维素衍生物在水中溶解，溶解后保持温度50℃-55℃，将微球分散在所得溶液中，冷却生成水凝胶；
15、(2)制粒，灌装，灭菌。
16、溶解步骤中，还可以加入透明质酸和/或透明质酸衍生物，以制备含有透明质酸和/或透明质酸衍生物的水凝胶。
17、由于琼脂糖在热水中溶解度大，在低温中容易生成凝胶，因此使溶解温度高于冷却后的温度即容易制备水凝胶，为了节省时间，可以使用例如90-100℃的热水。各种物质的加入量可以根据期望得到的凝胶组成简单计算得出，加入的顺序没有特别要求，可以一起加入，也可以按照任意顺序加入。但是本领域技术人员可以理解的是，某些种类的微球耐热性较差，需要冷却至其能耐受的温度再加入，并通过强力搅拌分散均匀。
18、制粒为水凝胶通过物理破碎的方式变成颗粒的过程，制粒后的凝胶粒径范围d50为800μm以下。
19、制粒后的水凝胶颗粒在压力下具有一定的流动性，可以通过常规的设备(例如生产透明质酸注射剂的设备)灌装到各种容器中，并在推挤下通过针头(参见说明书附图1和图2)，示例性的容器可以为注射用瓶、袋或注射器。
20、灭菌时本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含微球的琼脂糖复合水凝胶材料，其特征在于，所述水凝胶材料中的高分子框架包括琼脂糖、纤维素和/或纤维素衍生物，所述琼脂糖的含量为水凝胶的0.2％-8％wt，所述纤维素和/或纤维素衍生物的含量为水凝胶的0.5％-15％wt，所述水凝胶材料中还含有微球，所述微球的含量为水凝胶的3％-40％wt。
2.根据权利要求1所述的水凝胶材料，其特征在于，所述水凝胶材料中琼脂糖的含量为水凝胶的1％-4％wt，纤维素和/或纤维素衍生物的含量为水凝胶的2％-10％wt；微球的含量为水凝胶的5％-30％wt；所述水凝胶材料中还含有水凝胶的0-5％wt的透明质酸和/或透明质酸衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的水凝胶材料，其特征在于，所述的微球选自羟基磷灰石(HAP)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、聚消旋乳酸(PDLLA)、聚乙烯醇(PVA)、聚己内酯(PCL)、聚二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(P-TMC)的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的水凝胶材料，其特征在于，所述微球平均粒径为1-100μm，优选为10-50μm。
...【技术特征摘要】
1.一种含微球的琼脂糖复合水凝胶材料，其特征在于，所述水凝胶材料中的高分子框架包括琼脂糖、纤维素和/或纤维素衍生物，所述琼脂糖的含量为水凝胶的0.2％-8％wt，所述纤维素和/或纤维素衍生物的含量为水凝胶的0.5％-15％wt，所述水凝胶材料中还含有微球，所述微球的含量为水凝胶的3％-40％wt。
2.根据权利要求1所述的水凝胶材料，其特征在于，所述水凝胶材料中琼脂糖的含量为水凝胶的1％-4％wt，纤维素和/或纤维素衍生物的含量为水凝胶的2％-10％wt；微球的含量为水凝胶的5％-30％wt；所述水凝胶材料中还含有水凝胶的0-5％wt的透明质酸和/或透明质酸衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的水凝胶材料，其特征在于，所述的微球选自羟基磷灰石(hap)、聚左旋乳酸(plla)、聚右旋乳酸(pdla)、聚消旋乳酸(pdlla)、聚乙烯醇(pva)、聚己内酯(pcl)、聚二氧环己酮(pdo)、聚三亚甲基碳酸酯(p-tmc)的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的水凝胶材料，其特征在于，所述微球平均粒径为1-100μm，优选为10-50μm。
5.根据权利要求1或2所述的水凝胶材料，其特征在于，所述纤维素衍生物的衍生基团含有亲水基团，所述纤维素衍生物是水溶性的，在37℃下...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜丽娟，刘倩，刘丙林，刘洪霞，李婷婷，白小晶，宋健，李单丽，张华栋，左立，张立伟，
申请(专利权)人：济南格莱威医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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