【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含哌啶环的化合物的纯化方法。
技术介绍
1、化合物1是一种具有抗血小板活性的化合物。该化合物能在体内通过水解酶的作用产生氯吡格雷的活性代谢物，从而进一步不可逆地抑制血小板凝血活性。
2、；
3、现有技术的制备工艺得到的化合物1粗品中，含有一种在hplc中的相对保留时间（rrt）为主峰1.03倍的化合物，lc-ms[m+1]=483的杂质a，其含量约为0.17%。一方面，该杂质a无法使用如重结晶、柱色谱等常规除杂方法除去。另一方面，化合物1也无法与常规的酸或碱，例如盐酸、硫酸、氢氧化钠等形成具有稳定晶型的盐。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有技术中杂质a难去除的缺陷，提供一种含哌啶环的化合物的纯化方法，本专利技术提供的纯化方法可以将杂质a的含量可降低到检测限之下。
2、本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题：
3、本专利技术还提供了一种化合物1的纯化方法，所述纯化方法包括如下操作步骤：；
4、步骤s1、在溶剂中，化合物1的粗品和哌嗪反应生成中间体；
5、步骤s2、在溶剂中，所述中间体和酸反应得到化合物1。
6、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂、芳香烃溶剂和水中的一种或多种。
7、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述醚类溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚。
8、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述腈类溶
9、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述芳香烃溶剂为甲苯。
10、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述溶剂为所述醚类溶剂和水的混合溶剂、所述醚类溶剂、水和所述腈类溶剂的混合溶剂、醚类溶剂或芳香烃溶剂。
11、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述溶剂为异丙醚和水的混合溶剂、异丙醚、水和乙腈的混合溶剂、甲基叔丁基醚或甲苯。
12、在一些实施方案中，所述步骤s1中，当所述溶剂为异丙醚和水的混合溶剂时，所述异丙醚与水的体积比可为（100~230）:1，优选为199:1。
13、在一些实施方案中，所述步骤s1中，当所述溶剂为异丙醚和水的混合溶剂时，所述异丙醚：水：乙腈的体积比可为（10~200）：1：（0.1~15），例如21.6:1.09:0.11或199:1:10。
14、所述步骤s1中，所述溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；例如所述化合物1与所述溶剂的质量体积比为1:（10~50）g/ml，又可为1:（15~40）g/ml，例如1:20 g/ml或1:22.8 g/ml。
15、在一些实施方案中，所述化合物1粗品中，所述化合物1的纯度为70~99%，优选为95%。
16、在一些实施方案中，所述化合物1粗品包括化合物1和杂质a；所述杂质a为在hplc中的相对保留时间（rrt）为主峰1.03倍的化合物，lc-ms[m+1]=483；所述hplc的参数如下：
17、。
18、在一些实施方案中，所述化合物1粗品中杂质a的含量大于0.1%；如0.1~0.2%；例如0.17%。
19、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述哌嗪以溶液的形式参与反应。进一步地，所述溶液的溶剂优选为乙腈和水的混合溶剂；所述溶液的溶剂中乙腈与水的体积比可为（1~20）: 1，又可为（5~15）: 1，例如10.9:1.1。
20、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述化合物1与所述哌嗪的摩尔比为1:（0.1~2），又可为1:（0.5~1.5），例如1:0.7。
21、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述哌嗪优选分批加入；所述分批加入可分2~7次加入，例如分4次加入；例如在0~5℃下，按照每次1/6、1/3、1/3、1/6wt加入；更佳地，每次加入之后搅拌2小时。
22、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述化合物1的粗品和哌嗪反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如0±15°c，本专利技术中较佳地为0±5°c。
23、在一些实施方案中，所述步骤s1中，所述化合物1的粗品和哌嗪反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法（例如tlc、hplc或nmr）进行检测，一般以化合物1消失或不再反应时作为反应终点。所述反应时间可为1~10小时，又可为2小时。
24、在一些实施方案中，所述步骤s1的反应物料由如下组成：所述溶剂、所述化合物1粗品和所述哌嗪。
25、在一些实施方案中，所述步骤s1还包括如下后处理步骤：反应结束后，过滤，收集滤饼获得所述中间体。
26、所述步骤s2中，所述溶剂为本领域该类反应常规的溶剂，优选为酯类溶剂；进一步地，所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或多种，例如：乙酸甲酯。
27、所述步骤s2中，所述溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；例如所述中间体与所述溶剂的质量体积比可为1:（1~30） g/ml，又可为1:（5~15） g/ml，例如1:10 g/ml。
28、在一些实施方案中，所述步骤s2中，所述酸为本领域该类反应常规的酸，例如为有机酸，又例如甲酸和/或乙酸，还例如甲酸。进一步地，所述甲酸以甲酸水溶液的形式加入。更进一步地，所述甲酸水溶液中甲酸的质量百分含量可为1%。
29、在一些实施方案中，所述步骤s2中，所述中间体与所述酸的质量体积比为1:（5~30）g/ml，又可为1:（10~30）g/ml，例如1:16 g/ml。
30、在一些实施方案中，所述步骤s2中，所述中间体和酸反应的反应温度为本领域该类反应常规的温度，例如25±15°c，较佳地为25±5°c。
31、在一些实施方案中，所述步骤s2中，所述中间体和酸反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法（例如tlc、hplc或nmr）进行检测。所述反应时间可为10~80分钟，又可为20分钟。
32、在一些实施方案中，所述步骤s2的反应物料由如下组成：所述中间体、所述溶剂和所述酸。
33、在一些实施方案中，所述步骤s2还包括后处理，所述后处理的操作可为本领域该类制备方法中常规的后处理的操作，其包括如下步骤：反应结束后，过滤，洗涤，干燥，第一次浓缩，第二次浓缩，溶解，第二次过滤，冻干即可。
34、所述步骤s2的后处理中，所述洗涤可为本领域该类反应中常规的洗涤方法，例如使用氯化钠溶液进行洗涤。所述干燥可为本领域该类反应中常规的干燥方法，例如使用无水na2so4进行干燥。所述浓缩可为本领域该类反应中常规的浓缩方法。在第一次浓缩后加入溶剂（例如正己烷）后进行第二次浓缩。所述溶解可为本领域该类反应中常规的溶解方法，例如使用乙腈进行溶解。所述过滤可为本领域该类反应中常规的过滤方法，在第二次过滤后，需向滤液中加入水。
35、在一些实施方案中，所述纯化方法可以将杂质本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物1的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括如下操作步骤：
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
3.如权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
4.如权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
5.如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
6.如权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
7.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述化合物1粗品由如下方法制备，其包括以下步骤：
8.如权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述脱保护反应满足以下条件中的一种或多种：
9.如权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述化合物1的粗品的制备方法还包括以下步骤：
10.如权利要求9所述的纯化方法，其特征在于，所述取代反应满足以下条件中的一种或多种：
【技术特征摘要】
1.一种化合物1的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括如下操作步骤：
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
3.如权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
4.如权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
5.如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
6.如权利要求5所述的纯...
【专利技术属性】
技术研发人员：何公欣，侯凯，唐秀波，樊文元，
申请(专利权)人：上海柯君医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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