阿齐霉素的干颗粒制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种以片剂、囊剂或配混悬剂用的粉剂形式的药物制剂，它包含非二水合物形式阿齐霉素的干颗粒和可任选含的一种或多种可药用赋型剂。优选的是，该药物制剂是一种含有约４０％重量－约８５％重量的非二水合物阿齐霉素的片剂。更优选的是，该药物制剂含有选自Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ或其混合物形式的非二水合物阿齐霉素。甚至更优选的是，本发明专利技术涉其中阿齐霉素剂量为２５０ｍｇＡ、５００ｍｇＡ、６００ｍｇＡ或１０００ｍｇＡ的药物制剂。本发明专利技术进一步涉及干法制粒的阿齐霉素颗粒，它包含一种选自Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ及其混合物形式的非二水合物阿齐霉素，和至少一种可药用赋型剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
阿齐霉素的干颗粒制剂的制作方法专利说明阿齐霉素的干颗粒制剂
技术介绍
干法制粒是通过压实步骤然后将压制物(compacts)整粒成易于加工的颗粒的一种形成颗粒的方法。常用于改善流动性和/或增加制剂的密度，有助于进一步的制备过程如压片、囊化和粉剂填充。压制物通常由含活性组分和其他赋型剂包括润滑剂的粉剂共混物直接制成。 药物制造商优先使用干法制粒技术而不是湿法制粒，这是因为加工过程耗时短并且花费少。然而，干法制粒通常局限于药物或活性组分具有适用于形成可药用颗粒和各种剂型如片剂物理特性的那些情况。 通常要求制剂中加入至少一种赋型剂并用于增大终产物片剂的大小。片剂的大小必须在对适宜的剂型起作用的某些参数的范围内，超过这范围，靠增加片剂大小来适应赋型剂量的增加以便提高兼容性，这是不实际的。因此，生产商通常限制使用干法制粒来制备含有低剂量活性组分的各种压制片，因此该制剂进行干法制粒时可能需要大量赋形剂。 在药物剂型的开发中，重要的是平衡几种不同的目的。重要的是制备尽可能经济的药物剂型。需要一种简单的、包含几个加工步骤的生产方法。该剂型也应该最恰当地使患者可得到其中所包含的活性化合物。而且该剂型应该是容易吞服的。较小的剂型让患者更好接受并且增加患者的顺应性。 通常将压缩材料在压片机上压制成片剂。制剂必须具有良好的流动性以便于精确地将该物质定体积地加到模腔内，并必须具有适宜的可压缩性、可混合性和可注射出形成片剂的特性。 有许多种压片机，各压片机的生产率不同，但基本功能和操作是类似的。所有压片机都是在通过在两个钢冲头即下冲头和上冲头之间外加压力，在模腔内压成片。压片机通常设计成具有一个漏斗用于装料和加料、一个用于将配料加到模腔内的加料机、冲头和冲模的定位装置，并且在旋转压片机中还有用于引导冲头定向运动的凸轮轨道。两种压片机是单工位或单冲头压片和多工位旋转压片。某些压片机的保压时间比其他压片机长，使得粘接增加。其他压片机可提供预压缩。 阿齐霉素，也称9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，通常认为阿齐霉素配料不宜于直接压片。 现需要开发一种阿齐霉素制剂，它适用于通过干法制粒制备适宜的颗粒或用这些颗粒制备具有合适硬度和碎脆度的片剂。 专利技术概述 本专利技术涉及一种以片剂、囊剂或配混悬剂用的粉剂形式的药物制剂，它包含非二水合物形式阿齐霉素的干颗粒和可任选含的一种或多种可药用赋型剂。优选的是，该药物制剂是一种含有约40％重量-约85％重量的非二水合物阿齐霉素的片剂。 更优选的是，该药物制剂含有选自B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R或其混合物形式的非二水合物阿齐霉素。 甚至更优选的是，本专利技术涉其中阿齐霉素剂量为250mgA、500mgA、600mgA或1000mgA的药物制剂。 本专利技术进一步涉及干法制粒的阿齐霉素颗粒，它包含一种选自B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R及其混合物形式的非二水合物阿齐素，和至少一种可药用赋型剂。 专利技术详述 在下列说明书和权利要求书中将提到许多术语，它们具有下列含义。 术语“干法制粒”是指将粗品阿齐霉素与至少一种赋型剂进行共混的过程。然后将混合物压缩或压紧形成压缩材料或“”。然后，通过粉碎、碾磨或切割成干颗粒，将该材料粉碎成颗粒。该颗粒可任选进行再加工。粉碎、碾磨或切割过程涉及降低压缩材料粒度的操作通过本领域技术人员已知的制粉或其他方法来完成。 “压制物(compacts)”是通过碾压或辊压，将阿齐霉素和可任选含的赋型剂一起加工形成的压缩材料。 本文所使用的“粗品阿齐霉素”是指未加入赋型剂的阿齐霉素颗粒。在本专利技术中，粗品阿齐霉素可以是粉碎的或未粉碎的。 “颗粒”或“干颗粒”在本文定义为通过干法制粒形成的含有阿齐霉素和至少一种可药用赋型剂的颗粒。 术语“可药用的”是指通常为安全的、无毒的和既无生物学方面也无其他方面不需要的性质，并且既适用于人药用也适用于兽医用。 “非二水合物阿齐霉素”是指阿齐霉素的所有无定形和结晶形式，包括阿齐霉素除A型即阿齐霉素二水合物形式(阿齐霉素二水合物)外的所有多晶型物、同晶形体、笼形包合物、盐、溶剂化物和水合物。 非二水合物阿齐霉素包括美国专利4,474,768中公开的阿齐霉素吸湿水合物，本文指定为“B型”。 优选地，阿齐霉素以某些交替的结晶非二水合物形式存在，包括2002年5月21日提出的申请的美国专利申请10/152,106中公开的D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q和R构型，在此全文引入作为参考文献。 I族和II族同晶形体是阿齐霉素的水合物和/或溶剂化物。体腔中溶剂分子具有在特定条件下在水和溶剂之间交换的趋势。因此，同晶形体中溶剂/水的含量可改变到某种程度。B、F、G、H、J、M、N、O和P构型属于I族阿齐霉素并且属于单斜晶P21空间群，晶胞大小a＝16.3±0.3，b＝16.2±0.3，c＝18.4±0.3并且β＝109±2°。D、E和R型属于II族阿齐霉素并且属于正交晶P212121空间群，晶胞大小a＝8.9±0.4，b＝12.3±0.5并且c＝45.8±0.5。Q型与I族和II族截然不同。 D型阿齐霉素是单晶结构的式C38H72N2O12·H2O·C6H12阿齐霉素，是阿齐霉素一水合物一环己烷溶剂化物。D型更进一步的特性是在粉剂样品中含有2-6％水和3-12％环己烷(重量)。从单晶数据中计算D型中水和环己烷的含量分别为2.1和9.9％。 E型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·C4H80阿齐霉素，是阿齐霉素一水合物一四氢呋喃溶剂化物。通过单晶分析E型是一水合物和一-THF溶剂化物。 G型阿齐霉素是单晶结构的式C38H72N2O12·1.5H2O，是阿齐霉素倍半水合物。G型更进一步的特性是在粉剂样品中含有2.5-6％水和＜1％有机溶剂(重量)。G型单晶结构的每个不对称单位由两个阿齐霉素和三个水分子组成。这相当于理论水含量为3.5％倍半水合物。G型粉剂样品的水含量范围约为2.5-6％。总残留有机溶剂少于1％相应的结晶用溶剂。 H型阿齐霉素为式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H8O2，是阿齐霉素的一水合物半-1，2-丙二醇溶剂化物。H型是阿齐霉素游离碱的一水合物/半-丙二醇溶剂化物。 J型阿齐霉素是单晶结构的式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH，是阿齐霉素的一水合物半-正丙醇溶剂化物。J型更进一步的特性是在粉剂样品含有2-5％水和1-5％正丙醇(重量)。计算的溶剂含量为约3.8％正丙醇和约2.3％水。 M型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH，是阿齐霉素的一水合物半-异丙醇溶剂化物。M型更进一步的特性是在粉剂样品中含有2-5％水和1-4％2-丙醇(重量)。M型的单晶结构将是一水合物/半-异丙醇化物。 N型阿齐霉素是I族同晶形体的混合物。该混合物可能含有可变百分数的同晶形体F、G、H、J、M等和可变量的水和有机溶剂，如乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇等。水的重量百分数可在1-5.3％并且有机溶剂的总重量百分数可在2-5％，各溶剂含量为0.5-4％。 O型阿齐霉素是式C38H72N2O12·0.5H2O·0.5C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，包括：片剂、囊剂或配制混悬剂的粉剂，其含有ａ）非二水合物形式阿齐霉素干颗粒；和ｂ）可任选含的一种或多种可药用赋型剂。

【技术特征摘要】
US 2002-2-1 60/354,0411.一种药物制剂，包括片剂、囊剂或配制混悬剂的粉剂，其含有a)非二水合物形式阿齐霉素干颗粒；和b)可任选含的一种或多种可药用赋型剂。2.一种片剂剂型的药物制剂，其中所述片剂是通过以下步骤制备的(a)形成非二水合物阿齐霉素干颗粒和至少一种可药用赋型剂的共混物；和(b)将所述共混物压片形成阿齐霉素片剂。3.权利要求2的药物制剂，它进一步包含在将所述共混物压成片剂前的预压步骤。4.权利要求1、2和3的药物制剂，包括的片剂含有约40％(重量)-约85％(重量)非二水合物阿齐霉素。5.权利要求1、2、3和4的药物制剂，其中所述非二水合物阿齐霉素选自B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R型及其混合物。6.权利要求1、2、3和4的药物制剂，其中所述非二水合物阿齐霉素包括F型阿齐霉素。7.一种药物制剂，包括a)胶囊；b)一种形式的阿齐霉素干颗粒，所述阿齐霉素形式选自D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R型及非二水合物形式的混合物；和c)至少一种可药用赋型剂。8.权利要求1-7的药物制剂，其中阿齐霉素剂量选自250mgA、500mgA、600mgA和1000mgA。9.一种药物组合物，它包含一种形式的阿齐霉素干颗粒，其中所述阿齐...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴巴拉A约翰逊，厄恩斯特S奎安，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]