托特罗定的盐制造技术

本发明专利技术涉及新的药学活性化合物、含有该药学活性化合物的药物组合物、用作药物的该化合物和该化合物在制备特定药物中的用途。本发明专利技术还涉及包括施用该化合物的治疗方法。具体地，该化合物是托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中该盐是选自以下的酸的盐：含有７至２４个碳原子的脂肪族单－或二羧酸、含有２至４个碳原子的链烷二磺酸、含有１１至２７个碳原子的萘甲酸衍生物、马来酸和富马酸。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的药学活性化合物、含有该药学活性化合物的药物组合物、用作药物的该化合物和该化合物在制备特定药物中的用途。本专利技术还涉及包括施用该化合物的治疗方法。特别地，该化合物是托特罗定或羟基托特罗定的某些盐。这些新化合物可用作抗毒蕈碱剂。具体地，这些新化合物可用于治疗哮喘、一组称为慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸疾病、哮喘、过敏性鼻炎和泌尿疾病。更具体地，所述化合物有利地通过吸入或吹入施用。
技术介绍
美国专利5,382,600公开了可用于治疗尿失禁的(取代的)3，3-二苯基丙胺。其具体公开了2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-甲基苯酚，也称为N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，其通用名为托特罗定，可用于治疗尿失禁。托特罗定是US 5,382,600的实施例22的化合物。优选托特罗定通过国际公开WO98/29402的方法制备。H Postlind等，Drug Metabolism and Disposition，26(4)289-293(1998)公开了托特罗定是毒蕈碱受体拮抗剂。其目前在许多不同国家销售，用于治疗尿失禁，商品名为Detrol，由Pharmacia上市。当托特罗定用于治疗尿失禁时，其以片剂形式经口施用。托特罗定的主要活性代谢物是托特罗定的5-羟基甲基衍生物。美国专利5,559,269和H Postlind等，Drug Metabolism and Disposition，26(4)289-293(1998)公开了羟基托特罗定。美国专利5,559,269公开了该化合物可用于治疗尿失禁。Pharmacol.Toxicol.，81169-172(1997)公开了羟基托特罗定具有抗毒蕈碱活性。W098/29402提及托特罗定的以下酸的盐甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、CH3-(CH2)n-COOH，其中n为0至4，以及HOOC-(CH2)n-COOH，其中n如上所定义。PCT/US01/27779公开了托特罗定用于治疗哮喘、COPD和过敏性鼻炎的用途。目前市售的托特罗定的施用形式是含有1mg、2mg或4mg托特罗定L-酒石酸盐的、在胃肠道释放的薄膜包衣的片剂。消费者常常需要具有有利功效和/或可简化治疗的备选递送形式，从而改善他们的生活质量。尽管本领域中存在以上进步，但是仍然需要开发新的药物化合物以进一步改善众多个体的生活质量。专利技术概述为了这些和其他目的，本专利技术的目的是提供用于治疗哮喘的高度有效的药物化合物。本专利技术的目的还在于提供用于治疗COPD的高度有效的药物化合物。本专利技术的再一目的是提供用于治疗过敏性鼻炎的高度有效的药物化合物。本专利技术的一个目的是提供用于治疗泌尿疾病的高度有效的药物化合物。本专利技术的目的还在于提供高度有效的、可吸入或可吹入的抗毒蕈碱化合物。本专利技术的目的还在于提供含有抗毒蕈碱化合物的药物组合物，其适合用于备选递送形式。本专利技术的另一个目的是提供抗毒蕈碱化合物在制备用于治疗性治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎和泌尿疾病的药物中的新用途。最后，本专利技术的目的是减少使用抗毒蕈碱剂治疗医学状况时的不良全身性暴露。为了这些和其他将在以下公开中明了的目的，本专利技术提供了托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中该盐为选自以下的酸的盐含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸和含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物。在根据本专利技术的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐的一个实施方案中，所述酸选自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整数；HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整数；和HO3S-(CH2)n3-SO3H，其中n3是2-4的整数。在根据本专利技术的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐的另一个实施方案中，所述酸选自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整数；和HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整数。在一个优选的实施方案中，n1是8-12的整数，n2是8-12的整数。在根据本专利技术的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐的再一实施方案中，所述酸选自下式的含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物 其中X和Y独立地选自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3，且Z选自-H和 其中X’和Y’独立地选自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3。优选X、Y、X’和Y’独立地选自-H、-OH和-COOH。尤其优选X和X’是-H，且Y和Y’是-OH。在根据本专利技术的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，所述酸选自庚酸、癸酸、月桂酸、双羟萘酸(pamoic acid)、1-羟基-2-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸和1，2-乙烷二磺酸。在一个优选的实施方案中，所述根据本专利技术的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐为晶体形式。本专利技术还提供了含有治疗有效量的根据本专利技术的盐和适宜的药用稀释剂或载体的药物组合物。在一个优选的实施方案中，所述组合物是可吸入或可吹入的。本专利技术提供了用作药物的根据本专利技术的盐。本专利技术还提供了托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐在制备用于治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和泌尿疾病的疾病的药物中的新用途，其中所述盐是选自以下的酸的盐含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸、含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物、马来酸和富马酸。在一个优选的实施方案中，所述药物是可吸入或可吹入的。此外，本专利技术提供了治疗包括人在内的哺乳动物的疾病的方法，包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据本专利技术的盐或组合物。在一个优选的实施方案中，所述施用通过吸入或吹入进行。本专利技术还提供了治疗包括人在内的哺乳动物的疾病的方法，所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和泌尿疾病，所述方法包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中所述盐为选自以下的酸的盐含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸、含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物、马来酸和富马酸。以上提及的盐也可用于治疗包括人在内的哺乳动物的疾病的方法中，所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和泌尿疾病，所述方法包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据本专利技术的盐和适宜的药用稀释剂或载体。在一个优选的实施方案中，所述施用通过吸入或吹入进行。最后，本专利技术提供了含有根据本专利技术的可吸入或可吹入的药物组合物的装置。附图简述附图说明图1各种托特罗定的盐在25℃，pH6，0.05M磷酸盐中的转盘溶解数据。专利技术详述在描述优选的实施方案时，为了清楚起见将使用一些术语。这些术语应涵盖所引用的实施方案，以及为了类似目的以类似方式操作得到类似结果的所有技术等价方案。就公开的或要求保护的任何药学活性化合物而言，其明确地旨在包括所有体内本文档来自技高网...

【技术保护点】
托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中该盐是选自以下的酸的盐：含有７至２４个碳原子的脂肪族单－和二羧酸、含有２至４个碳原子的链烷二磺酸和含有１１至２７个碳原子的萘甲酸衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-4-23 10/127,8751.托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中该盐是选自以下的酸的盐含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸和含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物。2.根据权利要求1的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中所述酸选自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整数；HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整数；和HO3S-(CH2)n3-SO3H，其中n3是2-4的整数。3.根据权利要求2的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中所述酸选自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整数；和HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整数。4.根据权利要求3的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中n1是8-12的整数，且n2是8-12的整数。5.根据权利要求1的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中所述酸选自下式的含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物 其中X和Y独立地选自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3，且Z选自-H和 其中X’和Y’独立地选自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3。6.根据权利要求5的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中X、Y、X’和Y’独立地选自-H、-OH和-COOH。7.根据权利要求6的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中X和X’为-H，且Y和Y’为-OH。8.根据权利要求1的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中所述酸选自庚酸、癸酸、月桂酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸和1，2-乙烷二磺酸。9...

【专利技术属性】
技术研发人员：M霍利，SK辛格，W莫罗佐维希，MP瓦尔霍乌，
申请(专利权)人：法玛西亚普强责任有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]