【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，更具体的涉及一种以脯氨酸为药理活性成分的神经保护小肽及其应用。
技术介绍
1、缺血性脑损伤是指由于脑部血液供应不足(缺血)导致的一系列脑细胞和组织损伤。以脑卒中为例，其缺血区域可细分为两个独立的病理生理区：快速凋亡的坏死核心区和可挽救的半暗带区，其缺血核心区域内的神经元在数分钟至数小时内死亡，而半暗带神经元能够在缺血后重新极化，但所需能量较大，而机体通常难以支持这种极化，目前尚无较为有效的治疗手段。因其高发病率、高致残率和高死亡率，已成为我国第一位死因，也是成年人致残的最重要原因。
2、脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中主要通过静脉溶栓治疗，进行血管内溶栓以增强血管再通，如静脉注射溶栓药物rt-pa(重组组织型纤溶酶原激活剂)，但该药物需在症状发生后3小时内进行治疗，其治疗时间窗口较短，病人入院后可能已经错过了治疗时间。使用神经保护小肽和神经修复剂来确保缺血半暗带免受缺血缺氧损伤的影响是一种新兴的治疗方法，这些药物主要通过靶向脑卒中潜在病理生理学的一个或几个方面发挥神经保护效果。虽然已有一些脑卒中病理生理学靶向药物取得了临床前的成功，但这些药物多数难以在人类中风志愿者中复制其显著的临床前表现，主要是因为现有这些药物难以穿透血脑屏障(blood-brainbarrier，bbb)，无法达到脑实质中的治疗浓度。
3、最近对单个氨基酸的研究表明，单个氨基酸除了可以合成蛋白质供给机体营养，还可以用于治疗疾病，如脯氨酸。脯氨酸是一种非必需氨基酸，虽已被证明在中枢神经系统中
技术实现思路
1、针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本专利技术提供了一种以脯氨酸为药理活性成分的神经保护小肽及其应用，其目的在于发现d-苯丙氨酸可以作为转运载体，与脯氨酸和/或甘氨酸合成分子量小于500da的小肽，能够携带脯氨酸穿透血脑屏障进入神经元，在脑损伤部位水解成游离的脯氨酸发挥其神经保护作用，由此解决现有脯氨酸单独使用难以穿透血脑屏障的技术问题。
2、为实现上述目的，按照本专利技术的一个方面，提供了一种以脯氨酸为药理活性成分的神经保护小肽，其为合成的分子量小于500da的小肽，其氨基酸序列包括至少一个未经修饰的脯氨酸，与该脯氨酸连接的肽键中至少有一个为蛋白酶水解为点，使其被水解成游离的单个氨基酸发挥保护神经元的药理作用；
3、以及至少一肽端连接了l-phe或d-phe，使该小肽能够穿透细胞膜或穿透血脑屏障。
4、优选地，所述神经保护小肽，其为含2～4个氨基酸的小肽，其氨基酸序列选择如下：
5、x1-x2-x3-f，其中苯丙氨酸f连接于小肽的c端；
6、序列中x1、x2、x3有一个或两个为脯氨酸，p。
7、优选地，所述神经保护小肽，其氨基酸序列选择如下：
8、x1-x2-x3-f，其中苯丙氨酸f连接于小肽的c端；
9、序列中x1、x2、x3有一个或两个为脯氨酸，p。
10、优选地，所述神经保护小肽，其氨基酸序列中若x3为p，x2为g，则x1为0或任意氨基酸；
11、若x2为p，则x1、x3为g或f；
12、若x1为p，x2为0时，则x3为0、g或f；
13、或者x1为p，x2为g或f时，则x3为0或任意氨基酸。
14、优选地，所述神经保护小肽，其氨基酸序列选择如下：
15、p-f、p-g-f、g-p-f、g-p-g-f、c-g-p-f或p-g-p-f。
16、优选地，所述神经保护小肽，其氨基酸序列为p-f、p-g-f、或g-p-f。
17、按照本专利技术的另一方面还提供了一种如本专利技术所述神经保护小肽在制备治疗神经系统疾病药物中的应用，其所述神经系统疾病包括神经退行性疾病和脑损伤。
18、优选地，所述应用，其所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、或帕金森病，所述脑损伤为缺血性脑损伤。
19、优选地，所述应用，其应用于制备治疗缺血性脑损伤的药物。
20、优选地，所述应用，其所述神经保护小肽作为药物的活性成分，其氨基酸序列为p-f、p-g-f、g-p-f、p-g-p-f、或g-p-g-f。
21、优选地，所述应用，其所述神经保护小肽的氨基酸序列为p-f、p-g-f、或g-p-f。
22、总体而言，通过本专利技术所构思的以上技术方案与现有技术相比，由于本专利技术发现脯氨酸具有神经保护作用，且还发现右旋苯丙氨酸也可以穿透血脑屏障，可作为穿膜载体，用于合成系列含脯氨酸和l-phe或d-phe的小肽，能够取得下列有益效果：
23、本专利技术提供的神经保护小肽为合成的分子量小于500da的小肽，其氨基酸序列包括至少一个能够被水解成单个未经修饰的脯氨酸，与该脯氨酸连接的肽键中至少有一个为蛋白酶水解为点，使其被水解成游离的单个氨基酸发挥保护神经元的药理作用；以及至少一肽端连接了l-phe或d-phe，使该小肽能够穿透细胞膜或穿透血脑屏障进入大脑，并在大脑中水解为单个游离的脯氨酸，进而发挥脯氨酸对神经和脑组织的保护作用，能够用于制备预防或治疗神经系统疾病、或脑损伤的药物。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种以脯氨酸为药理活性成分的神经保护小肽，其特征在于，所述神经保护小肽为合成的分子量小于500Da的小肽，其氨基酸序列包括至少一个未经修饰的脯氨酸，与该脯氨酸连接的肽键中至少有一个为蛋白酶水解为点，使其被水解成游离的单个氨基酸发挥保护神经元的药理作用；
2.如权利要求1所述的神经保护小肽，其特征在于，为含2～4个氨基酸的小肽，其氨基酸序列选择如下：
3.如权利要求2所述的神经保护小肽，其特征在于，其氨基酸序列中若X3为P，X2为G，则X1为0或任意氨基酸；
4.如权利要求3所述的神经保护小肽，其特征在于，其氨基酸序列选择如下：
5.如权利要求4所述的神经保护小肽，其特征在于，其氨基酸序列为P-F、P-G-F、或G-P-F。
6.一种如权利要求1至5任意一项所述神经保护小肽在制备治疗神经系统疾病药物中的应用，其特征在于，所述神经系统疾病包括神经退行性疾病和脑损伤。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、或帕金森病，所述脑损伤为缺血性脑损伤。
8.如权利要求7所
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述神经保护小肽作为药物的活性成分，其氨基酸序列为P-F、P-G-F、G-P-F、P-G-P-F、或G-P-G-F。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述神经保护小肽的氨基酸序列为P-F、P-G-F、或G-P-F。
...【技术特征摘要】
1.一种以脯氨酸为药理活性成分的神经保护小肽，其特征在于，所述神经保护小肽为合成的分子量小于500da的小肽，其氨基酸序列包括至少一个未经修饰的脯氨酸，与该脯氨酸连接的肽键中至少有一个为蛋白酶水解为点，使其被水解成游离的单个氨基酸发挥保护神经元的药理作用；
2.如权利要求1所述的神经保护小肽，其特征在于，为含2～4个氨基酸的小肽，其氨基酸序列选择如下：
3.如权利要求2所述的神经保护小肽，其特征在于，其氨基酸序列中若x3为p，x2为g，则x1为0或任意氨基酸；
4.如权利要求3所述的神经保护小肽，其特征在于，其氨基酸序列选择如下：
5.如权利要求4所述的神经保护小肽，其特征在于，其氨基酸序列为p-f、p-g-f、或...
【专利技术属性】
技术研发人员：万芪，
申请(专利权)人：武汉弘跃医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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