用艾芬地尔治疗疼痛的方法技术

艾芬地尔可以用于治疗疼痛，通过例如鼻腔或其它可以避免首过效应的方式给药。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种已知化合物在治疗疼痛中的用途专利技术背景N-甲基-D-门冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂长期以来显示出具有抗疼痛作用，一些已经被证明在治疗很多神经病方面具有良好的功效，包括带状疱疹后神经痛，脊椎损伤和幻肢引起的中枢神经痛。EP0615749A中公开了NMDA受体拮抗剂右羟吗喃在治疗疼痛中的应用，WO9714415A中也公开了其他一些此类化合物(包括艾芬地尔)。但是不幸的是，大部分物质在止痛剂剂量给药时在抑制NMDA受体的同时也引发了不能接受的副作用，包括失忆，共济失调，幻觉，焦虑，这限制了它的广泛应用。艾芬地尔，即2-(4-苯甲基哌啶)-1-(4-羟基苯基)-1-丙醇，能够通过电压独立或者非竞争的方式选择性的抑制包括NMDA受体在内的NR2B(Gallagher等，1996，j.Biol.Chem.271(16)9603-9611)，在急性和慢性疼痛的动物模型实验中显示出抗疼痛的活性(Taniguchi等，1997，Brit.J.Pharmacol.122，809-812；Boyce等，1999，Neuropharmacology 38611-623)。艾芬地尔(艾芬地尔的酒石酸盐)的赤型非对映异构体的外消旋混合物已经作为商品被应用。艾芬地尔同样显示出能够与在某些受试者中引起低血压或晕厥的α-1肾上腺受体结合的性质(Chenard等.，1991，J.Med.Chem.34(10)3085-3090)。Chenard等同样报道了艾芬地尔的苏型异构体对NMDA的选择性大于对α-1肾上腺受体的选择性。专利技术概述本专利技术是以发现艾芬地尔在治疗疼痛方面的用途为基础的，包括神经性疼痛和偏头痛。如上文所述，在过去艾芬地尔的(-)苏型异构体被认为比其他的对映异构体更好的改进了NMDA的活性，这使它在功能方面得到有效的改善。但令人惊讶的却是，现在的结果显示在治疗神经性疼痛的模型中使用艾芬地尔的(-)苏型异构体的效果相对于其它的对映异构体而言并没有产生明显的改善，但是，这种异构体却显示出能够减少低血压状况的发生(α1-肾上腺受体拮抗作用)，使其副作用比其他异构体的少。优选实施方案详述艾芬地尔有两个手性中心。此处引用的艾芬地尔是指它们的任何一种对映异构体或它们的混合物。任何对映异构体基本上不含有其它成分，例如，对映体过量至少80％，优选至少90％，更加优选至少95％。相类似的，任何非对映异构体的混合物基本上也不含有其它成分。在一般情况下优选苏型异构体，尤其是(-)-苏型异构体；在其它情况下优选(-)-赤型异构体。艾芬地尔可以以游离碱形式或者药学上可接受盐的形式存在，例如，酒石酸盐，或者代谢物或前体药物的形式。所述形式都是本领域的常规知识。活性物质可以通过以下方式给药，例如，口服给药，局部给药，经皮给药，经眼用制剂的形式给药，静脉内，关节内，直肠给药，阴道给药，吸入给药，鼻腔给药，舌下给药或口腔颊膜给药。所选用的活性成分的量可以由技术人员根据通常的因素进行选择。在应用中，活性物质一般通过以下方式配制，例如，与传统的稀释剂或载体一同配制，或者制成贴剂，制成与所选择的给药途径相适应的药物制剂。所述制剂对本领域技术人员而言是公知的，根据药物强度，病理条件以及给药途径等常规因素进行选择。艾芬地尔优选的给药方式是通过鼻腔给药、口腔颊膜给药或者其他可避免首过效应的给药方式。事实上，通过鼻腔给药可以使艾芬地尔及其可被NMDA受体接受的异构体的有效浓度增加并减少与不希望的α-1肾上腺受体结合活性引起的副作用。在本专利技术中，艾芬地尔一般的日剂量为少于60mg，例如，1-50mg；较高的剂量为，例如，至多500mg，都可以被应用，尤其是在首过效应无法避免的时候。特别地，通过减少周围暴露于血管平滑肌(使对血管紧张的作用减到最小)，同时使中枢神经系统的血药浓度达到最大(最大程度上止痛)的方式使用艾芬地尔是十分有益的。减少全身负荷，使药物在中枢神经系统的血药浓度达到最大都可以通过鼻腔给药的方式达到。最佳的实施例为，一种通过鼻腔给药的组合物，除了艾芬地尔外还包括一种或多种增溶剂，例如丙二醇，湿润剂，如甘露糖醇，缓冲液以及水。粘膜共粘剂也可以被使用。艾芬地尔的药物代谢动力学十分差，具有十分高的首过代谢效应(5％的生物利用度以及很短的半衰期；t1/2为1小时)。所以，通过口服给药艾芬地尔来治疗诸如神经性疼痛等慢性疾病，需要使用较高以及较为频繁的剂量。经皮给药，例如使用皮肤贴剂，则可以使用这个组合物治疗慢性疾病的剂量，同时可以降低首过效应以及减低给药剂量。此外，在治疗结束后还可以迅速地减低血液循环中的药物剂量。将艾芬地尔与另一种治疗疼痛的药物结合常常十分有利。这里的另一种药物通常可以为阿片类制剂以及诸如巴氯芬等非阿片类制剂。尤其是在治疗神经性疼痛中，优选与加巴喷丁共同使用。 具体实施例方式以下实验提供了本专利技术所根据的证据。在物质对受伤的爪子的热刺激的作用实验中，艾芬地尔(3，10和30mg/kg，ip)比加巴喷丁(30mg/kg，ip)更加有效，与吗啡(8mg/kg，ip)的药效基本相同。该实验同样显示出(-)-苏型艾芬地尔是最为有效的对映异构体(3mg/kg，ip)。上述Chenard等，1991，supra，所得到的错误结论的证据是通过Bennett模型(Bennett等，1988，Pain 33(1)87-107)的实验中得出的。其结果在附图中显示。下面的例子举例说明了一种通过鼻腔给药的合适的组合物。在这个实施例中，每100μl的下述制剂中含有1-10mg的艾芬地尔赋形剂 ％w/w苯扎氯铵 0.02 防腐剂丙二醇 25增溶剂甘露糖醇 15湿润剂HNa2PO4(0.2M) 25.2柠檬酸(0.1M) 10.0 (PH6.5的缓冲液)去离子水 24.本文档来自技高网...

【技术保护点】
艾芬地尔在制备治疗疼痛的药物中的应用。

【技术特征摘要】
GB 2002-5-3 0210264.81.艾芬地尔在制备治疗疼痛的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的用途，用于治疗神经性疼痛。3.根据权利要求1所述的用途，用于治疗偏头痛。4.根据前述任一项权利要求所述的用途，其中艾芬地尔以其中之一或两个对映苏型异构体的形式存在。5.根据权利要求4所述的用途，其中艾芬地尔为(-)-苏型-艾芬地尔。6.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中艾芬地尔为(-)-赤型-艾芬地尔。7.根据前述任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：J布鲁，RM班尼斯特，AD巴克斯特，A罗托尔，MH莱恩，
申请(专利权)人：阿拉凯斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]