一种生产４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮的方法，其生产工艺步骤为：ａ）环合反应；ｂ）水解反应；ｃ）过滤；ｄ）萃取；ｅ）浓缩；ｆ）精制。本发明专利技术中采用了“一锅煮”的方法，使用了更加温和的反应条件，工艺及设备变得更为简单，改进后的后处理更加合理有效，整个工艺非常易于工业化生产。最后产品采用溶剂结晶法精制，使产品质量更好，收率更高，工艺简单。产品总收率达到了６５～７０％，高于文献中的４０～５０％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化工和化学医药制备方法领域。具体地说涉及一种生产4_乙酰氧 基-2-氮杂环丁酮的方法。
技术介绍
4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(简称4-AA) ， CAS :28562-53-0，它的化学结构式为 <formula>formula see original document page 3</formula> 4-AA是一种新型碳青霉烯类抗生素的一种关键中间体，也是制备13 -内酰胺酶 抑制剂或一些新型抗肿瘤新药的关键中间体，其用途较为广泛，但国内还没有其合成方面 的文献报道，国外关于其合成文献主要有美国专利US3663535和Organic Syntheses, 65， 135-9,1987。其中，美国专利US3663535中采用两步反应，第一步成环反应采用过量的乙酸 乙烯酯作为反应溶剂，整个滴加与反应的温度较低，导致第一步反应时间较长，需5小时以 上；第二步反应，将大量的固体碳酸氢钠和亚硫酸钠溶于一定量的水中，由于水对所制备的 产品有一定的溶解性，故水量不宜过多，美国专利中采用将一定量的水及较多的固体碱和盐配成溶液后，再降温至o°c -51:，然后保持此低温下滴加第一步的反应混合物。我们 经实验室多次试验发现，当水溶液降温至ot:以下后，存在着较多的没溶解的固体以及因冷冻而析出的结块固体，导致在开始滴加反应时，搅拌阻力很大，使搅拌很困难，无法达到充 分搅拌，因此，反应温度难以控制，副反应很多，收率很低，如果以此工艺进行工业化生产， 普通设备无法正常搅拌，需用特制设备；另外，在反应完成后进行后处理时，由于盐水溶液 很浓，并还存在着许多固体，导致分层时界限不清，不易分净，并且按美国专利，须要用大量 的起始原料乙酸乙烯酯作溶剂萃取8次，才能保证萃取完全，既耗用了较多且较贵的物料 乙酸乙烯酯，分层不好操作，又使后处理琐碎麻烦，产品收率受到影响，成本增高；再次，在 最后的产品纯化上，美国专利采用了高温(95°C)高真空蒸馏(10—3torr)的方法，由于产品 本身不太稳定，高温下易分解产生杂质，也会导致一方面收率下降，产品质量差，另一方面 能耗也较高。Organic Syntheses,65， 135 9， 1987文献中，同样存在着第二步反应过程 中搅拌困难，难以工业化，且收率不高等问题，并且在第一步反应完成后还须把反应物温度 降至-40 °C ，这又增加了工业化难度，而最后在产品纯化时，采用正己烷处理后，再冷冻成固 体，最终产品不易结晶，产品质量不高，收率也仅为44%左右。本专利技术针对存在的上述各种 问题进行了较大改进，改进后的工艺很容易实现工业化。
技术实现思路
本专利技术的目的在于就是针对现有生产4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的方法上述之不足，而提供一种易于工业化生产的"一锅煮"法制备4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的方法 本专利技术的生产工艺步骤为 a)环合反应首先向反应釜中加入原料乙酸乙烯酯后，搅拌下降温至-3(TC 20°C (优选-20。C -5。C)，然后在l 50min(优选5 20min)内加入氯磺酰异氰酸酯，加入过程中温度保持在-3(TC i(TC之间(优选-i5t: ot:)，加毕，升温至5t: 30°C (优选5。C 15。C)反应20 120min(优选30 40min)，然后降温至-40。C (TC (优 选-20。C _25°C ); b)水解反应不断地搅拌下，向上步反应釜中加入NaHS03固体，然后控制 在-40—20 °C的温度下，再加入NaHC03和NaHS03混合水溶液，其中，混合水溶液中固体 NaHC03与NaHS03的重量之和与水的重量比为1 : 1 1 : 2(优选1 : 1.5)，然后于 0°C -20°C (优选-5°C -10°C )反应20 120min(优选40 60min); c)过滤将上步反应完后的液_固混合物转入过滤器或固液分离器中进行过滤， 并用乙酸乙烯酯洗涤滤饼洗涤两次，取滤液； d)萃取将滤液静置分层，分出有机层，水层再分别用乙酸乙烯酯萃取两至三次， 合并有机层，将有机层用无水Na2S04或MgS04干燥； e)浓縮将干燥后的有机层，于45 °C以下真空度为-0. 04 _0. 098MPa下进行减 压浓縮，回收乙酸乙烯酯，得4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮粗品； f)精制将上步粗品用有机溶剂进行重结晶，真空干燥，得4-乙酰氧基-2-氮杂 环丁酮精品； 有机溶剂为乙醚、丙醚、异丙醚、异丁醚、石油醚、丙酮、丁酮、环己烷、环戊烷、环庚 烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物 本专利技术的优点是 本专利技术通过将文献中两步反应置于一个反应器中进行，即"一锅煮"法，很好地解 决了在低温下反应时，水溶液中存在大量不溶固体，并且还析出已溶解的固体而结块，导致 难以搅拌并存在固_液反应难以控温，反应不均匀、不彻底等问题；通过反复试验，反应中 采用了更加温和的条件，工艺及设备变得更为简单，改进后的后处理更加合理有效，整个工 艺非常易于工业化生产。最后产品采用溶剂结晶法精制，使产品质量更好，收率更高，工艺 简单。产品总收率达到了 65 70%，高于文献中的40 50%。 水解反应是本专利技术的关键，不需按文献把第一步环合反应的产物转出来滴加到碱 水溶液中，而是直接往其反应的产物中分次加入固体NaHS03以及NaHC03和NaHS03的混合 水溶液，使反应过程中的搅拌始终处于平稳、充分搅拌状态，促使反应更加彻底、完全。 在过滤、萃取过程中，由于反应完后是一种液-固混合物，因此，采用先过滤，洗涤 滤饼，再萃取，使得分层更快、更彻底，萃取得更完全，溶剂乙酸乙烯酯的用量较文献更少， 也不需要采用CHC13、CH2C12等有机溶剂来萃取。 在浓縮过程中，选择温度45°C以下，优选35°C以下，在真空度小于-0. 09MPa下浓 縮回收乙酸乙烯酯，可减少产物发生降解，提高收率。 在精制过程中采用有机溶剂，重结晶后的产品纯度更好(产品色泽好、熔点提高、 色谱纯度超过98% )，操作更简便，易于产业化。 总之，本专利技术制得的产品收率高，质量好，成本较低，操作简便，条件温和，特别适合于工业化大批量生产。 具体实施例方式1、在20L的反应釜中，氮气保护下，加入乙酸乙烯酯3L，冷至-15°C ，在10min内加 入850g氯磺酰异氰酸酯，在加入过程中搅拌并保持温度在-l(TC左右，然后升温至l(TC ，反 应40min，得到深红色混合物，再降温至_20°C以下。 2、搅拌下加入700g亚硫酸氢钠，控制温度在-l(TC左右，分次加入用4L水配制的1. 3kg碳酸氢钠和1. 4kg亚硫酸氢钠的水溶液，于-l(TC左右搅拌反应60min。 3、将反应混合物过滤(抽滤或离心)，用2X400L乙酸乙烯酯洗涤滤饼，弃去滤饼，取滤液静置分层，分出上层有机层，水层再分别用乙酸乙烯酯3X1.0L萃取，合并有机层，用无水MgS04或无水Na2S04干燥，过滤。 4、滤液于35t:下(-0.09MPa真空度)减压浓縮，回收乙酸乙烯酯(可下次套用)， 残余物用乙醚重结晶，得4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮纯品535克(收率69%， HPLC纯度 98. 5%， mp35。C )。权本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生产４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮的方法，其特征在于其生产工艺步骤为： ａ）环合反应：首先向反应釜中加入原料乙酸乙烯酯后，搅拌下降温至－３０℃～２０℃，优选－２０℃～－５℃，然后在１～５０ｍｉｎ，优选５～２０ｍｉｎ，内加入氯磺酰异氰酸酯，加入过程中温度保持在－３０℃～１０℃之间，优选－１５℃～０℃，加毕，升温至５℃～３０℃，优选５℃～１５℃，反应２０～１２０ｍｉｎ，优选３０～４０ｍｉｎ，然后降温至－４０℃～０℃，优选－２０℃～－２５℃； ｂ）水解反应：不断地搅拌下，向上步反应釜中加入ＮａＨＳＯ↓［３］固体，然后控制在－４０－－２０℃的温度下，再加入ＮａＨＣＯ↓［３］和ＮａＨＳＯ↓［３］混合水溶液，其中，混合水溶液中固体ＮａＨＣＯ↓［３］与ＮａＨＳＯ↓［３］的重量之和与水的重量比为１∶１～１∶２，优选１∶１．５，然后于０℃～－２０℃，优选－５℃～－１０℃，反应２０～１２０ｍｉｎ，优选４０～６０ｍｉｎ； ｃ）过滤：将上步反应完后的液－固混合物转入过滤器或固液分离器中进行过滤，并用乙酸乙烯酯洗涤滤饼洗涤两次，取滤液； ｄ）萃取：将滤液静置分层，分出有机层，水层再分别用乙酸乙烯酯萃取两至三次，合并有机层，将有机层用无水Ｎａ↓［２］ＳＯ↓［４］或ＭｇＳＯ↓［４］干燥； ｅ）浓缩：将干燥后的有机层，于４５℃以下真空度为－０．０４～－０．０９８ＭＰａ下进行减压浓缩，回收乙酸乙烯酯，得４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮粗品； ｆ）精制：将上步粗品用有机溶剂进行重结晶，真空干燥，得４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮精品。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李立威，程志刚，李勋军，高健，刘凌云，
申请(专利权)人：武汉百科药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：42[中国|湖北]
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