【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于肽的合成，具体涉及一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法。
技术介绍
1、伪脯氨酸二肽杂环作为药物例如替尔泊肽、司美格鲁肽中的重要片段，例如cas号为1425938-63-1、252554-778-2、168216-05-5、1147996-34-6等伪脯氨酸二肽杂环，其需求量连年递增。目前报道的伪脯氨酸二肽杂环的合成主要有以下几种：其中专利cn101472939a和cn 102159587a中讲述了“反应式1”制备伪脯氨酸二肽的方法。其制备过程需要反复成盐纯化中间体，该方法操作复杂，总收率低。使用的催化剂对甲苯磺酸或者吡啶对甲苯磺酸盐催化，但是反应时间长，分离纯化困难，反应不完全，产品收率低。
2、
3、专利cn 107176970a讲述了一种新的方法，如反应式2所示，使用dowex 50树脂为催化剂进行缩合反应，但该方法需将丝氨酸、苏氨酸或半胱氨酸的羧基先用苄基保护后再与α-氨基酸反应缩合成环，然后用到甲醇、甲酸、pd-c处理脱苄基后再进行后处理得到目标产物，一个完整的流程总耗时24小时以上。且用到的钯碳价格昂贵、易燃且对环境危害较大，不符合绿色化学的要求。
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5、传统的制备伪脯氨酸二肽的方法有以下缺点：每制备一个伪脯氨酸二肽环，都需要先合成相应的二肽，但合成二肽时收率低，且有明显的副产物，在二肽进行关环时，需用到分子筛，且关环反应选择性差，后处理相对较难，不易提纯，生产周期长。
6、本专利技术开发的新型制备高纯度伪脯氨酸二肽的方法，相对于已经报道的
7、
8、本专利技术中间体ser[psi(me,me)pro]-ome 3和thr[psi(me,me)pro]-ome 10的结构。
9、本专利技术解决了已报道路线反应的反应时间长、收率低、安全风险大等问题，具有原料廉价易得，生产成本较低，操作简单，环境友好，收率高，反应时间短，后处理简单等优点。
10、针对现有技术存在的上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种新的合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，本专利技术所述方法反应时间短，产品收率高，杂质含量少，安全风险小，成本低廉的优点。
11、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
12、一种新型高纯度伪脯氨酸二肽杂环的合成方法，合成通式如下所示：
13、
14、其中取代基r1为h或甲基，取代基r1为相应氨基酸的α氨基侧链。
15、其包括以下步骤：
16、1)l-丝氨酸或l-苏氨酸与氯化亚砜在溶剂中反应，生成l-丝氨酸或l-苏氨酸的甲酯盐酸盐；
17、2)在有机碱或酸性催化条件下，l-丝氨酸或l-苏氨酸的甲酯盐酸盐与环化试剂发生环合反应，生成中间体1，其结构式如下：
18、
19、其中取代基r1为h或甲基；
20、3)在无机碱存在下，具有羧基端的氨基酸记为x-oh，x-oh与fmoc-osu在溶剂中反应生成相应的fmoc-x-oh，反应式如下：
21、
22、其中取代基r2为氨基酸x-oh的α氨基侧链取代基；
23、4)步骤2)中间体1与步骤3)fmoc-x-oh基在碱存在下，通过缩合剂缩合制得中间体2，其结构式如下：
24、
25、5)步骤4)的中间体2在碱液环境下水解，得到目标产物的粗产物，最后经有机溶剂打浆重结晶即制得目标产物，其结构式如下：
26、
27、进一步地，步骤1)中溶剂是甲醇，l-丝氨酸或l-苏氨酸与氯化亚砜的摩尔比是1:1.2-2，优选为1:1.5-2.0。
28、进一步地，步骤1)是在室温下搅拌反应5-8h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂得到所述l-丝氨酸或l-苏氨酸的甲酯盐酸盐。
29、进一步地，步骤2)中环化试剂是2,2-二甲氧基丙烷、丙酮、2-甲氧基丙烯中的一种，优选为丙酮或2,2-二甲氧基丙烷；
30、当环化试剂是丙酮或2-甲氧基丙烯时，环合反应是在有机碱催化下进行，有机碱是三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、4-甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、异丙胺中的一种，优选三乙胺或n,n-二异丙基乙胺；l-丝氨酸或l-苏氨酸的甲酯盐酸盐与有机碱的物质的量之比是1.0:1.0-5.0，优选为1.0:1.5-4.0；
31、当环化试剂是2,2-二甲氧基丙烷时，环合反应是在酸性物质催化下进行，酸性物质是甲酸、浓硫酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的至少一种，优选为樟脑磺酸，l-丝氨酸或l-苏氨酸的甲酯盐酸盐与酸性物质的物质的量之比是1.0:0.05-0.2；
32、当环化试剂是丙酮时，丙酮自身既当反应物又当反应溶剂，当环化试剂是2,2-二甲氧基丙烷或2-甲氧基丙烯时，环合反应还添加有反应溶剂，反应溶剂是dcm或thf，l-丝氨酸或l-苏氨酸的甲酯盐酸盐在溶剂中分散的浓度是0.5-2mmol/ml。
33、进一步地，步骤2)中当环化试剂是丙酮或2-甲氧基丙烯时，是在室温下搅拌反应5-8h，反应结束后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；当环化试剂是2,2-二甲氧基丙烷时，是在65-75℃温度下搅拌反应5-8h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1。
34、进一步地，步骤3)中所述溶剂是ea，无机碱是na2co3，无机碱的摩尔量是氨基酸x-oh摩尔量的1-2倍，优选为1.2-1.5倍；fmoc-osu的摩尔量是氨基酸x-oh摩尔量的0.8-1.2倍，优选为0.9-1.0倍。
35、进一步地，步骤3)是在室温下搅拌反应5-8h，反应结束后包括以下后处理步骤：反应液用酸调节ph至1-2，分液，有机相用质量分数3-8％食盐水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到fmoc-x-oh。
36、进一步地，步骤4)中缩合剂为dcc/nhs，edci/hobt，hatu/dipea中的一种，优选dcc/nhs；步骤4)所述碱是dipea。
37、进一步地，步骤5)中碱液环境为naoh、koh、na2co3、k2co3中至少一种的水溶液，碱的摩尔量是中间体2摩尔量的1.5-2倍，水解反应结束后向体系中加入ea，用hcl溶液调节体系ph至1-2，分液，有机相用无水na2so4干燥后减压蒸馏除去溶剂得到粗产品。
38、进一步地，步骤5)中重结晶所用溶剂是石油醚、正庚烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、环己烷、正己烷中的至少一种，优选为正庚烷、正己烷或甲基叔丁基醚。
39、进一步地，步骤3)中氨基酸x-oh为o-叔丁基-l-酪氨酸、l本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤1)中溶剂是甲醇，L-丝氨酸或L-苏氨酸与氯化亚砜的摩尔比是1:1.2-2，优选为1:1.5-2.0；步骤1)是在室温下搅拌反应5-8h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂得到所述L-丝氨酸或L-苏氨酸的甲酯盐酸盐。
3.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤2)中环化试剂是2,2-二甲氧基丙烷、丙酮、2-甲氧基丙烯中的一种，优选为丙酮或2,2-二甲氧基丙烷；
4.如权利要求3所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤2)中当环化试剂是丙酮或2-甲氧基丙烯时，是在室温下搅拌反应5-8h，反应结束后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；当环化试剂是2,2-二甲氧基丙烷时，是在65-75℃温度下搅拌反应5-8h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1。
5.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤3)中所述溶剂是
6.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤3)是在室温下搅拌反应5-8h，反应结束后包括以下后处理步骤：反应液用酸调节pH至1-2，有机相用质量分数3-8％食盐水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到Fmoc-X-OH。
7.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤4)中缩合剂为DCC/NHS，EDCI/HOBT，HATU/DIPEA中的一种，优选DCC/NHS；步骤4)所述碱是DIPEA。
8.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤5)中碱液环境为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3中至少一种的水溶液，碱的摩尔量是中间体2摩尔量的1.5-2倍，水解反应结束后向体系中加入EA，用HCl溶液调节体系pH至1-2，分液，有机相用无水Na2SO4干燥后减压蒸馏除去溶剂得到粗产品。
9.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤5)中重结晶所用溶剂是石油醚、正庚烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、环己烷、正己烷中的至少一种，优选为正庚烷、正己烷或甲基叔丁基醚。
10.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤3)中氨基酸X-OH为O-叔丁基-L-酪氨酸、L-丙氨酸或L-苯丙氨酸。
...【技术特征摘要】
1.一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤1)中溶剂是甲醇，l-丝氨酸或l-苏氨酸与氯化亚砜的摩尔比是1:1.2-2，优选为1:1.5-2.0；步骤1)是在室温下搅拌反应5-8h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂得到所述l-丝氨酸或l-苏氨酸的甲酯盐酸盐。
3.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤2)中环化试剂是2,2-二甲氧基丙烷、丙酮、2-甲氧基丙烯中的一种，优选为丙酮或2,2-二甲氧基丙烷；
4.如权利要求3所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤2)中当环化试剂是丙酮或2-甲氧基丙烯时，是在室温下搅拌反应5-8h，反应结束后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；当环化试剂是2,2-二甲氧基丙烷时，是在65-75℃温度下搅拌反应5-8h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1。
5.如权利要求1所述的一种合成高纯度伪脯氨酸二肽杂环的方法，其特征在于，步骤3)中所述溶剂是ea，无机碱是na2co3，无机碱的摩尔量是氨基酸x-oh摩尔量的1-2倍，优选为1.2-1.5倍；fmoc-osu的摩尔量是氨基酸x-oh摩尔量的0.8-1.2倍，优选为0.9-1.0倍。
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【专利技术属性】
技术研发人员：李坚军，孙博轩，陈德响，马良秀，贺志良，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：
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