【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开的实施方案涉及生物加工(bioprocessing)。更特别地，本文中公开的实施方案包含在过滤膜上的赋形剂和/或表面处理用于提高通量的用途。
技术介绍
1、生物流体是在包括容器(即，不锈钢容器和/或一次性使用容器)或生物反应器(例如，聚合物袋)的系统中加工的。这些容器是无菌的并用于加工生物制品，无论是以分批、半连续、还是连续模式来加工。一种或多种所述生物制品包括细胞培养物、空衣壳或病毒载体、质粒、与腺相关的病毒和单克隆抗体(mab)以及其它制品。这些生物制品必须使用数种方法(例如，各种色谱法、使用多孔膜的死端式过滤和切向流过滤)来纯化，以用于去除代谢副产物和废物、病毒等等。因为所述副产物、产品聚集体和废物在尺寸上差异很大，因此在生物加工期间，过滤器的结垢是个问题。
2、几家制造商提供了多种截留病毒(例如细小病毒)的过滤器。所述过滤器包括由多种基础聚合物(例如，聚(偏1,1-二氟乙烯)、聚(醚砜)和一些纤维素塑料)制成的膜。所述膜的表面通常被改性至呈亲水性和/或相对低的蛋白质结合性等。表面改性可以是化学涂覆过程，所述化学涂覆过程除了赋予亲水特性等之外还可改变所述膜的孔径。通常，改变膜的孔径是不需要的并且这可以是涂覆过程的结果。
3、一些涂覆过程涉及：由单体形成聚合物涂料(coatings)，所述聚合物涂料包含聚合物单元；和经由一种或多种交联手段，例如在能量源例如γ辐射、紫外线、和/或电子束的存在下的化学交联剂，将这些聚合物单元交联。在一些过程中，单体本身可以充当该交联剂。用于这类表面改性的所述聚合物涂
4、存在导致更低初始通量和/或持续通量下降的生物流体的工艺流(processstream)的已知情况，即，在蛋白质溶液的过滤期间的病毒过滤器的结垢机制。作为结垢的原因机制，生物流体内的蛋白质在所述膜的表面上的吸附是生物加工期间的潜在挑战。
5、病毒过滤过程的一些过去的现有技术尝试包括对赋形剂的使用。例如，至少一种方法包括了这样的步骤，所述步骤用于通过专注于预防永久堵塞过滤器孔的大型永久性聚集体来稳定化下游单克隆抗体过程中间体(process intermediate)。一种理论已假设，在某些情况下浓差极化会发生并且解释了通量行为。然而，聚集体对孔表面的吸附作为可替代的解释被误认为是不太可能的，这是由于膜的亲水涂层。
6、赋形剂，特别是降粘赋形剂的使用，在蛋白浓度更高的最终制剂加工中通常是已知的，并且用于促进药物递送和长期货架稳定性的多个目的。赋形剂分子已知抑制蛋白质-蛋白质相互作用。然而，赋形剂的使用受到了限制。尽管对其它目的是有效的，但许多赋形剂无法提供显著的过滤通量改进。它们无效的一个潜在原因可能在于，电导率(conductivity)通常经由带电的分子物类例如制剂(例如含有磺酸衍生物的制剂)被添加至生物流体。这种过量的电导率屏蔽了(shield)离子相互作用，否则该离子相互作用会排斥吸附相互作用。这些先前的赋形剂并未显著地防止蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质-膜相互作用，所述相互作用会限制过滤通量。
7、虽然许多单克隆抗体(mab)在当前生物加工浓度下具有限制过滤通量的最低的蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质-膜相互作用，但低浓度下的过滤问题仍然存在。此外，其它单元操作中的进步正在将浓度推向更高的水平，其中这些相互作用可能甚至更频繁地成为限制因素。
8、提供具有表面处理化学具有显著增加的通量的膜是本领域中的进步，所述表面处理化学增强用途和性能。在无意于受理论的束缚的情况下，据认为这些进步是由于蛋白质-膜相互作用出人意料的高度减小。在无意于受理论的束缚的情况下，本公开中描述的实施方案的额外进步还提供了电中性赋形剂，该电中性赋形剂经由π-电子来相互作用，并几乎不贡献导电性或不贡献导电性。减小蛋白质-蛋白质相互作用降低了待过滤的蛋白质的有效尺寸，在一些实施方案中，这与蛋白质-膜相互作用的减小结合地减少了孔收缩，以实现了加工通量的增大。本领域的这两个进步各自提供了显著的优势。此外，结合起来会提供协同优势，从而当过滤来自各种生物过程和产品的病毒时提供增大的过滤器通量。
技术实现思路
1、公开了过滤膜的一些实施方案，该过滤膜包含由二丙烯酸酯溶液形成的新型表面处理，基本上如至少一个附图中所显示出的和/或结合至少一个附图所描述的，如权利要求书中更完整地阐述。本公开的一些实施方案包含用于过滤生物流体的过滤装置，该过滤装置用于与以下一起使用：赋形剂、聚醚砜膜；和所述膜上的交联涂层，以形成表面改性，其中所述交联涂层由包含可交联的二丙烯酸酯的涂覆溶液形成，并且其中所述赋形剂提供π-电子相互作用。公开了过滤膜的一些实施方案，该过滤膜包含新型表面处理化学和对赋形剂的使用。一些实施方案包括使用各种赋形剂的方法，所述赋形剂提供π-电子相互作用以增加过滤器通量。应当理解的是，所述过滤膜具有新型表面处理化学和/或对π-电子相互作用赋形剂的使用；所述过滤膜可以用于过滤含有mab以及其它生物模式的溶液。此外，在无意于受理论的限制的情况下，本专利技术人出人意料地已发现，浓度和蛋白质与病毒过滤膜之间的相互作用被视为膜结垢的重要因素。本公开的一些实施方案包括膜的表面处理，其中所述表面处理包含用于制备交联涂层的涂覆溶液，所述交联涂层另外包括以下中的至少一种：1)2.4至3.4％的丙烯酸羟丙酯和1.1至2.1％的聚乙二醇二丙烯酸酯；2)2.5至3.5％的双酚a乙氧基化物二丙烯酸酯；3)3.0至4.0％的双酚a乙氧基化物二丙烯酸酯和1.5至2.5％的丙烯酸羟丙酯；4)1.5至2.5％的丙烯酸羟丙酯和2.0至3.0％的聚乙二醇二丙烯酸酯；5)3.0至4.0％的双酚a乙氧基化物二丙烯酸酯；和6)0.25至2.5％的丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯和2.0至5.0％的聚乙二醇二丙烯酸酯。
2、从下面的描述和附图中，将更充分地理解本公开的各种规定、方面、和新型和创造性特征，以及它们的示例性实施方案的细节。
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1.过滤装置，其与生物流体一起使用，其包括：
2.根据权利要求1所述的过滤装置，其中用于制备所述交联涂层的所述涂覆溶液包括以下中的至少一种：
3.根据权利要求1所述的过滤装置，其中所述膜是多孔膜。
4.根据权利要求1所述的过滤装置，其中所述膜是对称多孔膜或非对称多孔膜。
5.根据权利要求1所述的过滤装置，其中所述膜包含聚醚砜材料。
6.根据权利要求1所述的过滤装置，所述过滤装置另外包括通气孔。
7.根据权利要求1所述的过滤装置，其中所述过滤装置是病毒过滤装置。
8.制备用于过滤生物流体的膜的方法，其包括：
9.根据权利要求8所述的方法，其中用于制备所述交联涂层的所述可交联的二丙烯酸酯溶液包括以下中的至少一种的溶液：
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述涂覆溶液通过浸渍或喷涂步骤被施加至所述膜。
11.根据权利要求8所述的方法，其中用于引发交联反应的方法是电子束、紫外光、或高能辐射的施加。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述膜被容纳在壳体中，
13.用于过滤生物流体的方法，其包括：
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述膜包含聚醚砜材料。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述过滤装置是死端式过滤器或切向流过滤器。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述生物流体包含单克隆抗体溶液、含蛋白质的溶液、含有片段抗原结合片段的溶液、含有重组蛋白的溶液、或分级的血浆产品。
17.膜的表面处理，其包括：
18.过滤装置，其与生物流体一起使用，其包括：
19.根据权利要求18所述的过滤装置，所述过滤装置另外包括通气孔。
20.根据权利要求18所述的过滤装置，其中所述过滤装置是病毒过滤装置。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.过滤装置，其与生物流体一起使用，其包括：
2.根据权利要求1所述的过滤装置，其中用于制备所述交联涂层的所述涂覆溶液包括以下中的至少一种：
3.根据权利要求1所述的过滤装置，其中所述膜是多孔膜。
4.根据权利要求1所述的过滤装置，其中所述膜是对称多孔膜或非对称多孔膜。
5.根据权利要求1所述的过滤装置，其中所述膜包含聚醚砜材料。
6.根据权利要求1所述的过滤装置，所述过滤装置另外包括通气孔。
7.根据权利要求1所述的过滤装置，其中所述过滤装置是病毒过滤装置。
8.制备用于过滤生物流体的膜的方法，其包括：
9.根据权利要求8所述的方法，其中用于制备所述交联涂层的所述可交联的二丙烯酸酯溶液包括以下中的至少一种的溶液：
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述涂覆溶液通过浸渍或喷涂步骤被施加至所述膜。
11.根据权利要求8...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·埃尔多，B·卡卡切，C·卡布雷洛，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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