具有改进的生物利用度的克拉霉素制剂制造技术

一种药物组合物，该药物组合物含有微粉化克拉霉素，且相对于含有非微粉化克拉霉素的药物组合物，所述药物组合物具有改进的溶解特性。所述克拉霉素的粒度小于约３５微米。一种制造克拉霉素延时释放片剂的方法，所述方法包括：将克拉霉素微粉化；将微粉化克拉霉素与一种或多种控速聚合物和药学上可接受的赋形剂混合；将混合物造粒；和压缩形成片剂。为在需要治疗的哺乳动物中治疗微生物感染，可给患者施用含有微粉化克拉霉素的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的
涉及具有增强的吸收和溶解特性克拉霉素的固体药物组合物，所述特性是通过将克拉霉素微粉化提供的。
技术介绍
在制药工业中，一直存在对改进的药物制剂的需要，这种改进的药物制剂可增强溶解性差的治疗剂的功效。特别需要这样的制剂(1)增强溶解性差的治疗剂的吸收，并且(2)延长治疗剂发挥功效的时间。药物的水溶性在制造剂型时扮演了重要的角色。对于口服给药，除非药物在pH1-7之间的水溶性超过10mg/ml，一般都会产生潜在的吸收问题。许多活性成分都有在含水介质中溶解度非常低的缺点，从而造成不充分的溶出曲线并由此导致口服用药后生物利用度较低。为避免这一缺点就必须增加治疗剂量。这就要在一天内施用3或4次活性成分以达到所需的效果。如果药物以多剂量方式给予，据报道，当一天用药一次时患者的顺应性高达87％，相比较，如果采用每日4次(q.i.d.)剂量方案则只有39％。与常规的剂型相比，延时释放剂型可提高治疗质量和安全性。然而，为达到效果，这些延时释放剂型应在预定时间内完全释放药物。红霉素及其衍生物被用来治疗细菌感染，并被认为是有效抵抗多种微生物的抗菌剂，通常作为立即释放组合物每天施用2-3次。特别地，美国专利No.4,331,803中所揭示的6-O-甲氧基红霉素A(克拉霉素)每天至少施用两次以达到最佳效果。专利技术概述在一个总的方面，本专利技术提供了一种含有微粉化克拉霉素的药物组合物，相对于含有非微粉化克拉霉素的药物组合物，这种药物组合物具有改进的溶解特性。所述药物组合物的实施方案可具有一个或多个以下特征。例如，所述克拉霉素的粒度小于约50微米，更特别是小于35微米。在所述药物组合物中所述克拉霉素的含量在约100mg和约1000mg之间。所述药物制剂可以是延时释放制剂。所述药物组合物还可含有一种或多种控速聚合物。所述控速聚合物包括糖胶、聚糖醛酸盐、纤维素醚和丙烯酸聚合物中的一种或多种。所述糖胶包括黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、结冷胶和槐豆胶中的一种或多种。所述聚糖醛酸盐包括藻酸和果胶酸的碱金属盐中的一种或多种。所述纤维素醚包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种。所述丙烯酸聚合物包括商品名为卡巴浦尔的丙烯酸聚合物。所述药物组合物还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述药学上可接受的赋形剂包括气体发生组分、溶胀剂、润滑剂和填充物中的一种或多种。所述药物组合物可以是每天施用一次的制剂。剂型可以是片剂或胶囊。所述克拉霉素可在空气喷射式磨机中微粉化，并且可以和一种或多种药物惰性载体一起微粉化。所述药物惰性载体包括纤维素衍生物、硅酸盐衍生物和粘土中的一种或多种。所述纤维素衍生物包括微晶纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种。所述硅酸盐衍生物包括硅酸镁、胶体二氧化硅、三硅酸镁和硅酸铝镁中的一种或多种。所述粘土包括硅酸镁铝和膨润土中的一种或多种。所述药物惰性载体的量占所述药物组合物总重量的约2％和约25％之间。相对于含有非微粉化克拉霉素的药物组合物，所述药物组合物具有改进的溶解特性。所述药物组合物的曲线下面积(AUC)可与每日两次立即释放剂型的曲线下面积(AUC)相比拟。所述药物组合物还含有奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种。所述克拉霉素和一种或多种活性组分可组合在单一的药物组合物中。所述药物组合物还含有非微粉化克拉霉素，从而形成非微粉化和微粉化克拉霉素的混合物。在另一个总的方面，本专利技术提供了一种制造克拉霉素延时释放片剂的方法，所述方法包括将克拉霉素微粉化；将微粉化克拉霉素与一种或多种控速聚合物和药学上可接受的赋形剂混合；将混合物造粒；和压缩形成片剂。该方法的实施方案具有一个或多个以下特征。例如，所述克拉霉素被微粉化以使粒度小于50微米。更特别的是，所述克拉霉素被微粉化以使粒度小于35微米。所述克拉霉素在片剂中的含量在约100mg和约1000mg之间。在所述方法中，克拉霉素在空气喷射式磨机中被微粉化，且所述微粉化包括将克拉霉素和一种或多种药物惰性载体一起微粉化。所述药物惰性载体包括纤维素衍生物、硅酸盐衍生物和粘土中的一种或多种。在另一个总的方面，本专利技术提供了一种在需要治疗的哺乳动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括给予一种含有微粉化克拉霉素和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。用来提供抗菌活性的药物组合物中的克拉霉素可包括至少一些被微粉化至粒度小于50微米、更具体是小于35微米的克拉霉素，且所述克拉霉素占药物组合物的约100mg和约1000mg之间。所述治疗方法还包括将微粉化克拉霉素和奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种一起给予。在下面的描述中给出了一个或多个本专利技术实施方案的细节。本专利技术的其它特征、目的和优点将通过描述和权利要求来展示。专利技术详述由于溶解度和稳定性条件正好相反，开发克拉霉素药物组合物的方法对于药物制造者来说是一个挑战。特别地，克拉霉素在胃中的酸性pH环境下有增加的溶解度和降低的稳定性，而在肠较低部分的碱性pH(pH6.0-8.0)下有增加的稳定性和降低的溶解度。这些约束条件导致克拉霉素的生物利用度较低。尽管有这些竞争性约束条件外，本专利技术者还是实现了对于可每天施用一次的具有改进的溶解和吸收特性的克拉霉素剂型的要求，并进行了研究和开发活动以研制这种克拉霉素制剂。这些努力的结果是，专利技术者惊奇地发现，克拉霉素的溶解和吸收特性及其生物利用度可通过将克拉霉素微粉化来提高。术语″微粉化″在这里是指减小颗粒大小的任何过程或方法。当用在这里时，大小被减小的克拉霉素颗粒被称为″克拉霉素的微粉化颗粒″或″微粉化克拉霉素″。用于这里所述药物组合物的克拉霉素可用任何已知方法制备，其中包括，例如，美国专利No.4,331,803或美国专利No.4,672,109中所揭示的方法。这两个专利在此全文并入以供参考。本专利技术的制造具有改进的溶解和吸收特性的克拉霉素固体制剂的方法包括将克拉霉素微粉化。尺寸减小，或微粉化，可用任何通常已知的研磨机完成，如球磨机、胶体磨、研磨机、空气喷射式磨机、碾压机、冲击式研磨机等。空气喷射式磨特别适合本专利技术，因为这是一种经过良好证实的技术，可以恒定产生粒度小于35微米的颗粒。空气喷射式磨的主要优点在于粒度减小主要通过颗粒与颗粒碰撞发生，而金属和产品接触造成的粒度减小有限，且不会产生对颗粒微粉化有不利影响的热。空气喷射式磨过程包括将要微粉化的物质暴露于压缩空气或气体流。通过气流产生的流化床中的颗粒被朝向磨机中心加速并与移动较慢的颗粒碰撞。这些碰撞将颗粒打碎成较小的颗粒，从而使颗粒微粉化。空气喷射式磨机通过施加反向气流和离心力来操作。这两种力平衡就能分离所需粒度和细粉。与含有较大克拉霉素颗粒的克拉霉素药物组合物相比，将克拉霉素的粒度减小至D90粒度小于50微米，更好是小于35微米，可以提高克拉霉素药物组合物的生物利用度。D90粒度小于50微米，更好是小于35微米的克拉霉素颗粒在这里被称为“微粉化可克拉霉素颗粒”。“D90粒度”在这里表示至少90％的用于组合物的克拉霉素颗粒的粒度。当将克拉霉素微粉化时，所得颗粒可能难以加工，这是由于微粉化程度高的颗粒可能具有较差的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有微粉化克拉霉素的药物组合物，其中，相对于含有非微粉化克拉霉素的药物组合物，所述药物组合物具有改进的溶解特性。

【技术特征摘要】
IN 2002-4-3 425/DEL/20021.一种含有微粉化克拉霉素的药物组合物，其中，相对于含有非微粉化克拉霉素的药物组合物，所述药物组合物具有改进的溶解特性。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素的粒度小于50微米。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素的粒度小于35微米。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素的含量在约100mg和约1000mg之间。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物制剂包含延时释放制剂。6.如权利要求1所述的药物组合物，还含有一种或多种控速聚合物。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述控速聚合物包括糖胶、聚糖醛酸盐、纤维素醚和丙烯酸聚合物中的一种或多种。8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述糖胶包括黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、结冷胶和槐豆胶中的一种或多种。9.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述聚糖醛酸盐包括藻酸和果胶酸的碱金属盐中的一种或多种。10.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述纤维素醚包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种。11.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述丙烯酸聚合物包括商品名为卡巴浦尔的丙烯酸聚合物。12.如权利要求1所述的药物组合物，还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括气体发生组分、溶胀剂、润滑剂和填充剂中的一种或多种。14.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括一日一次的制剂。15.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述剂型包括片剂或胶囊。16.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素在空气喷射式磨机中微粉化。17.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素和一种或多种药物惰性载体一起微粉化。18.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述药物惰性载体包括纤维素衍生物、硅酸盐衍生物和粘土中的一种或多种。19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述纤维素衍生物包括微晶纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种。20.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述硅酸盐衍生物包括硅酸镁、胶体二氧化硅、三硅酸镁和硅酸铝镁中的一种或多种。21.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述粘土包括硅酸镁铝和膨润土...

【专利技术属性】
技术研发人员：A兰帕尔，RS拉古凡石，MK帕鲁西，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]