【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、非酒精性脂肪性肝病(nafld)代表一系列肝病，从单纯性脂肪变性(非酒精性脂肪肝)到伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(nash)，再到肝硬化。肝脏脂肪变性被定义为由酒精摄入以外的原因引起的肝脏中脂肪堆积超过5％。nash被定义为伴有炎症和肝细胞损伤的肝脂肪变性，伴有或不伴有纤维化。据估计，全球约有25％的人口患有nafld，预计到2030年，与nafld相关的疾病导致的死亡率将显著增加。
2、迄今为止，还没有批准的nafld(如nash)治疗方法，治疗干预的重点是解决促成nafld发病机制的合并症，包括治疗胰岛素抵抗、肥胖、ii型糖尿病和血脂异常。
3、最近，17βhsd13基因的变体以等位基因剂量依赖性方式与血清转氨酶水平降低以及肝病(包括酒精性和非酒精性肝病、肝硬化和肝细胞癌(hcc))风险降低相关联(abul-husn等人,nengljmed.[新英格兰医学杂志]2018,378(12),1096-106,wang等人,eur revmed pharmacol sci[欧洲医学和药理学综述],2020,24(17),8997-9007)。17βhsd13剪接变体(rs72613567:ta)会产生截短的、不稳定的和酶促失活的蛋白质，因此被表征为17βhsd13功能丧失(lof)变体(ma等人,hepatology[肝脏病学]2019,69(4),1504-19)。lof 17βhsd13(rs72613567:ta)与疾病严重程度降低之间的关联已在具有组织学证实的nafld的其
4、基于对17βhsd13lof变体对肝病风险和进展赋予保护作用的遗传验证，用小分子抑制剂抑制17βhsd13的活性可能是治疗个体中肝病的有效治疗方法，这些肝病例如nafld(例如nash、肝纤维化、肝硬化和孤立性脂肪变性)、肝脏炎症、酒精性脂肪性肝炎(ash)、丙型肝炎病毒(hcv)和肝细胞癌(hcc)，这些个体例如具有肝病的几个关键风险因素(例如肥胖、饮酒)以及已确定的遗传风险因素，例如pnpla3的(rs738409c>g)变体。
5、本披露的化合物至少通过充当17βhsd13抑制剂来提供抗肝病效果。此外，相比于17βhsd4和/或17βhsd9，本披露的化合物可以选择性地抑制17βhsd13。
6、已在人中鉴定出15个17βhsd(hsd17b)成员。不同成员之间的序列同源性很低，但总体结构似乎是保守的。17β-羟基类固醇脱氢酶主要参与性激素代谢。一些17βhsd酶还在胆固醇和脂肪酸代谢中发挥关键作用(labrie等人journalofmolecularendocrinology[分子内分泌学杂志],2000,25,1–16,wen su等人molecular and cellular endocrinology[分子和细胞内分泌学],2019,489,119–125)。清晰的脱靶谱是17βhsd13抑制剂的优势，可以避免由脱靶活性引起的潜在毒性。这包括对其他17βhsd成员的选择性。
7、17βhsd4/d-双功能蛋白(dbp)参与脂肪酸β-氧化和类固醇代谢。17βhsd4广泛表达并在大量外周组织中的雌激素失活中发挥重要作用。已知17βhsd4突变会导致dbp缺乏症，这是一种常染色体隐性遗传的过氧化物酶体脂肪酸β-氧化障碍，通常在出生后的头两年内会致命。17βhsd4中的纯合错义变体已在perrault综合征中鉴定出来，perrault综合征是一种以以下为特征的隐性障碍：女性卵巢发育不全，男性和女性的感音神经性耳聋，以及在一些患者中，神经系统表现(pierce等人am.j.hum.genet.[美国人类遗传学杂志],2010,87,282-8；和chen等人bmc med genet.[bmc医学遗传学],2017,18,91)。
8、17βhsd9/rdh5(视黄醇脱氢酶5)参与类视黄醇代谢。该酶主要在视网膜色素上皮细胞中表达。rdh5基因编码作为视觉周期的一部分的酶，即11-顺式视黄醇脱氢酶，其催化11-顺式-视黄醇还原为11-顺式-视黄醛。rdh5基因突变会导致进行性视锥营养不良或黄斑营养不良以及夜盲症。白点状眼底是罕见的先天性夜盲症，伴视杆系统损伤，其特征是存在许多小的白黄色视网膜病变。这种障碍主要由rdh5基因突变引起(hotta等人am.j.ophthalmol.[美国眼科杂志],2003,135,917-9；和skorczyk-werner等人j.appl.genet.[应用遗传学杂志],2015,56,317-27)。
9、与其他已知的17βhsd13抑制剂相比，本说明书的这些化合物还可以表现出有利的物理性质(例如，更低的亲脂性、较高的水溶解度、较高的渗透性、较低的血浆蛋白结合、和/或较高的化学稳定性)、和/或有利的毒性特征(例如对herg的降低的活性)、和/或有利的代谢或药代动力学特征。因此，这样的化合物可能特别适合作为治疗剂，例如用于治疗肝病。
技术实现思路
1、根据本说明书的一方面，提供了具有式(i)的化合物；
2、
3、其中，
4、a选自
5、
6、每个ra独立地选自h、卤代、rx、-orx和-cn，其中每个rx独立地是任选地被一至三个f取代的c1-3烷基；
7、rb是卤代、-chf2、-cf3、-ochf2或-ocf3；
8、x1、x2和x3中的一个选自nh、o和s，并且x1、x2和x3中的另外两个独立地选自n和cry，其中每个ry独立地是h、-cn、-c(＝o)n(r7)2或rxa，其中rxa独立地是任选地被一至三个f取代的c1-3烷基；
9、r1和r2是这样以使得；
10、(i)r1和r2与它们附接的n原子一起形成环系统，其中该环系统任选地被一个或多个rc取代，其中每个rc独立地选自f、r3、r4、-o(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物；
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
3.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是O并且X1、X2和X3中的另外两个独立地选自N和CRY。
4.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是O并且X3是N。
5.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是S并且X1、X2和X3中的另外两个独立地是CRY。
6.如权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地是H或卤代。
7.如权利要求1至6中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地是H或F。
8.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
9.如权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB是F。>
10.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们附接的N原子一起形成环系统，其中该环系统任选地被一个或多个RC取代。
11.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是脂肪族的单环的或双环的4-11元环，其包含一个N原子和任选地一个选自N、O和S的另外的杂原子。
12.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们附接的N原子一起形成选自以下的环系统：4-8元单环杂环烷基、8-11元螺环双环杂环烷基和7-10元稠合双环杂环烷基，其中该环系统任选地被一个或多个RC取代，并且其中杂环烷基是饱和环，该饱和环包含一个N原子和任选地一个选自N、O和S的另外的杂原子。
13.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们附接的N原子一起形成环系统，该环系统是任选地被一个或多个RC取代的4-8元单环杂环烷基，其中杂环烷基是饱和环，该饱和环包含一个N原子和任选地一个选自N、O和S的另外的杂原子。
14.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们附接的N原子一起形成环系统，该环系统是任选地被一个或多个RC取代的5-7元单环杂环烷基，其中杂环烷基是饱和环，该饱和环包含一个N原子和一个选自N、O和S的另外的杂原子。
15.如权利要求1至14中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统任选地被一至三个独立地选自R3、R4和R5的基团取代。
16.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(II)的化合物：
17.如权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(III)的化合物：
18.如权利要求16或17所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中J是O。
19.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自R8和R4A，并且R2选自R8A和H。
20.如权利要求19所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是被一个或两个独立地选自R4B和R5B的基团取代的C1-4烷基。
21.如权利要求19所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是
22.如权利要求19至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8A是C1-4烷基。
23.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是R5A并且R2是R8B。
24.如权利要求23所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8B是C1-4烷基。
25.如权利要求1至24中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地是任选地被一至三个F取代的C1-4烷基。
26.如权利要求1至25中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4和R4B独立地是单环或双环5元至9元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自OH、-CN、C1-4烷氧基、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的化合物；
2.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
3.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1、x2和x3中的一个是o并且x1、x2和x3中的另外两个独立地选自n和cry。
4.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1是n，x2是o并且x3是n。
5.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1、x2和x3中的一个是s并且x1、x2和x3中的另外两个独立地是cry。
6.如权利要求1至5中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个ra独立地是h或卤代。
7.如权利要求1至6中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个ra独立地是h或f。
8.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是
9.如权利要求1至8中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中rb是f。
10.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2与它们附接的n原子一起形成环系统，其中该环系统任选地被一个或多个rc取代。
11.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是脂肪族的单环的或双环的4-11元环，其包含一个n原子和任选地一个选自n、o和s的另外的杂原子。
12.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2与它们附接的n原子一起形成选自以下的环系统：4-8元单环杂环烷基、8-11元螺环双环杂环烷基和7-10元稠合双环杂环烷基，其中该环系统任选地被一个或多个rc取代，并且其中杂环烷基是饱和环，该饱和环包含一个n原子和任选地一个选自n、o和s的另外的杂原子。
13.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2与它们附接的n原子一起形成环系统，该环系统是任选地被一个或多个rc取代的4-8元单环杂环烷基，其中杂环烷基是饱和环，该饱和环包含一个n原子和任选地一个选自n、o和s的另外的杂原子。
14.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2与它们附接的n原子一起形成环系统，该环系统是任选地被一个或多个rc取代的5-7元单环杂环烷基，其中杂环烷基是饱和环，该饱和环包含一个n原子和一个选自n、o和s的另外的杂原子。
15.如权利要求1至14中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统任选地被一至三个独立地选自r3、r4和r5的基团取代。
16.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(ii)的化合物：
17.如权利要求1至5...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·T·佩特森，E·L·马尔默伯格，T·B·英哈特，J·A·林德伯格，J·P·布兰特，B·E·A·霍尔姆，S·M·盖雷，N·塞尔米，J·P·珍妮特，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：
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