【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种血浆蛋白，特别是adamts-13蛋白的液体制剂。
技术介绍
1、在蛋白质药物的开发过程中，如何开发一种高效的冻干制剂以确保低稳定性蛋白质具有足够的储存稳定性是一个重要问题。在冷冻干燥过程开始之前，有必要将制剂以液态储存一段时间。为了防止在这段时间内质量下降，即使在液体制剂中也必须在一定程度上确保稳定性。
2、冻干制剂中使用的辅料根据材料的特性分为结晶和无定形两类。结晶辅料在冻干制剂中充当膨松剂，为冻干粉饼提供机械强度，使粉饼更加坚固。典型的结晶辅料包括甘露醇和甘氨酸等。另一方面，无定形辅料可作为冻干制剂中的蛋白质稳定剂，与蛋白质相邻存在，起到稳定蛋白质的作用，使其免受冷冻干燥过程中产生的压力影响。
3、同时，氯化钠主要用于蛋白质药物制剂，根据添加浓度的不同，氯化钠可能以无定形和结晶两种形态存在。一般来说，据报道，当氯化钠的添加浓度为150mm或以下时，它主要处于无定形状态，而当它的添加浓度为200mm或以上时，它主要处于结晶状态。
4、冻干制剂中的稳定剂可以保护和稳定蛋白质，使其免受冷冻干燥过程中产生的压力影响，还有助于蛋白质在干燥完成后的储存和重组过程中保持稳定。因此，特别是在预期通过冷冻干燥法长期储存的蛋白质制剂中，从蛋白质作为治疗资源的价值和效用的角度来看，寻找最佳的稳定剂成分和它们之间的最佳比例与发现新的药理成分同样重要。
5、本说明书通篇提到并引用了一些出版物和专利文件。为了更清楚地描述相关技术的现状和本专利技术的内容，所引用的出版物和专利文件的公开内
技术实现思路
1、技术问题
2、本专利技术人进行了深入的研究，开发了一种改良血浆蛋白稳定性的液体制剂，所述血浆蛋白从血液中分离和纯化后立即被污染和变性的风险高，并且所述药物制剂能够长期保持血浆蛋白的物理性质、生物活性和药理作用，特别是在冷冻干燥过程中。因此，本专利技术人发现，当制剂中含有0.2mg/ml至1.2mg/ml的血浆蛋白作为治疗活性成分，并加入40mm至200mm的氨基酸稳定剂，特别是精氨酸时，所述制剂在胶体稳定性、冷藏稳定性、抑制蛋白解聚、阻止蛋白聚集以及冷冻干燥后的粉饼外观等各项指标上都表现出了非常突出的稳定性。在此基础上，完成了本专利技术。
3、因此，本专利技术的目的是提供一种血浆蛋白的药物制剂。
4、本专利技术的另一个目的是提供一种用于预防或治疗血栓性疾病的组合物。
5、本专利技术的其他目的和优点将从以下对本专利技术的具体实施方式、所附权利要求书和附图中变得显而易见。
6、技术方案
7、本专利技术的第一方面，提供了一种药物制剂，包括0.2mg/ml至1.2mg/ml的血浆蛋白和40mm至200mm的氨基酸稳定剂。
8、本专利技术人进行了深入的研究，开发了一种改良血浆蛋白稳定性的液体药物制剂，所述血浆蛋白从血液中分离和纯化后立即被污染和变性的风险高，并且所述药物制剂能够长期保持血浆蛋白的物理性质、生物活性和药理作用，特别是在冷冻干燥过程中。因此，本专利技术人发现，当制剂中含有0.2mg/ml至1.2mg/ml的血浆蛋白作为治疗活性成分，并加入40mm至20mm的氨基酸稳定剂，特别是精氨酸时，所述制剂在胶体稳定性、冷藏稳定性、抑制蛋白解聚、阻止蛋白聚集以及冷冻干燥后的粉饼外观等各项指标上都表现出了非常突出的稳定性。
9、如本文所用，术语“血浆蛋白”是指存在于人类或动物血浆中的水溶性蛋白质，包括血液中除白细胞和红细胞所含蛋白质以外的所有蛋白质成分。血浆蛋白约占血浆总量的8％，负责止血(凝血酶原和纤维蛋白原)、激素运输(血清白蛋白、脂蛋白等)和免疫作用(免疫球蛋白和补体蛋白)。血浆蛋白可通过本领域已知的各种分馏和纯化方法获得，但必须克服因长期储存和环境变化而导致的化学和物理不稳定性问题。物理不稳定性涉及到不会导致蛋白质共价变化的修饰，即吸附、聚集和沉淀；化学不稳定性涉及到脱氨基、消旋化、水解、氧化、β-消除和二硫化物交换等修饰。这些不稳定性会导致内在生物活性的改变和药理作用的降低。
10、如本文所用，术语“稳定剂”是指添加到药物制剂中的任何添加剂，其作用是增加活性成分的稳定性，防止活性成分任意变性、氧化、聚集、结晶或变性为相关物质，从而防止活性成分的药理活性丧失或降低。稳定剂不受任何特别限制，只要是药学上可接受的稳定剂即可。术语“氨基酸稳定剂”是指通过在药物制剂中添加氨基酸作为主要成分或辅助成分，从而产生上述稳定效果的稳定剂。
11、根据本专利技术的一个具体实施例，氨基酸选自下组的至少一种：精氨酸(arg)、脯氨酸(pro)、和其药学上可接受的盐。
12、如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括从药学上可接受的无机酸、有机酸或碱中提取的盐。合适的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯对磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。由合适的碱衍生出的盐的例子包括碱金属如钠、碱土金属如镁、铵等的盐。
13、根据本专利技术的一个具体实施例，本专利技术的制剂含有0.25mg/ml至1.0mg/ml血浆蛋白，较佳地为0.3mg/ml至0.7mg/ml血浆蛋白，更佳地为0.3mg/ml至0.4mg/ml血浆蛋白，最佳地约0.36mg/ml血浆蛋白。
14、根据本专利技术的一个具体实施例，本专利技术的制剂含有60mm至180mm氨基酸稳定剂，较佳地为60mm至160mm氨基酸稳定剂，更佳地为60mm至140mm氨基酸稳定剂，更佳地为80mm至135mm氨基酸稳定剂，更佳地为100mm至130mm氨基酸稳定剂，最佳地约120mm氨基酸稳定剂。
15、根据本专利技术的一个具体实施例，所述制剂进一步包含糖稳定剂，其用量为所述制剂总体积的0-1.5w/v％。
16、较佳地，所述制剂进一步包含的糖稳定剂的含量为0.2-1.5w/v％，更佳地为0.3-1.5w/v％，更佳地为0.5-1.5w/v％，更佳地为0.7-1.3w/v％，更佳地为0.9-1.1w/v％，最佳地约1w/v％。
17、根据本专利技术的一个具体实施例，所述糖选自下组：蔗糖、海藻糖、或其药学上可接受的盐，或其组合。
18、根据本专利技术的一个具体实施例，所述制剂进一步包含100mm至400mm的无机盐。
19、如本文所用，术语“无机盐”是指从不含c-h键的无机物中提取的盐，它是由水溶液中阳离子和阴离子的离子组合构成的盐。可用于本专利技术的无机盐的例子包括但不限于nacl、cacl2、kcl、mgcl2、及其组合。较佳地，本专利技术所述无机盐是nacl和cacl2的混合物。
20、根据本专利技术的一个具体实施例，无机盐中的nacl浓度为140mm至370mm，较佳地为180mm至340mm，更佳地为220mm至310mm，更佳地为260mm至300mm，最佳地约2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物制剂，所述药物制剂包含0.2mg/ml至1.2mg/ml血浆蛋白和40mM至200mM氨基酸稳定剂。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述氨基酸为选自下组的至少一种：精氨酸(Arg)、脯氨酸(Pro)、和其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其进一步包含一种糖稳定剂，所述糖稳定剂的用量为药物制剂总体积的0-1.5w/v％。
4.如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述糖为选自下组的至少一种：蔗糖、海藻糖、和其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其进一步包含100mM至400mM的无机盐。
6.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述无机盐为选自下组的至少一种：NaCl、CaCl2、KCl和MgCl2。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述无机盐为NaCl和CaCl2的混合物。
8.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其进一步包含一种非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量为制剂总体积的0.0
9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述非离子表面活性剂为选自下组的至少一种：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、和聚山梨醇酯40。
10.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述血浆蛋白为ADAMTS13(具有血小板反应蛋白1型基序的去整合素和金属蛋白酶，成员13)蛋白、其变体、或其功能片段。
11.如权利要求10所述的药物制剂，其特征在于，所述ADAMTS13蛋白的变体包含至少一个氨基酸残基的取代，所述氨基酸残基选自以下位置的残基：SEQ ID NO:1的85、93、126、135、278、282、308、314、317、334、364、376、413、427、452、465、567、578、585、589、607、608、609、612、618、624、630、635、643、650、651、654、655、656、658、664、672。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述ADAMTS13蛋白的变体选自下组的变体蛋白，所述变体蛋白在以下位置包含氨基酸残基的取代：位置85和317、位置612、位置282、465和672中的两个或多个、位置635、位置452和612、位置278、334和427中的两个或多个、位置618、位置135、位置126、567和651中的两个或多个、位置413、位置334、位置314、位置93、364和376中的两个或多个、位置308、位置656、位置607、位置612和624、位置589、位置650和656、位置643、位置585和658、位置630、654和664中的两个或多个、位置589、608、609、624和655中的四个或多个、位置578、位置585、位置314和635、和位置314和612。
13.如权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述氨基酸残基的取代为选自下组的至少一个：位置85被Phe取代、位置93被Val取代、位置126被Met取代、位置135被Ile取代、位置278被Ile取代、位置282被Ala取代、位置308被Lys取代、位置314被Thr取代、位置317被His取代、位置334被Thr或Val取代、位置364被Arg取代、位置376被Asp取代、位置413被Asp取代、位置427被Asn取代、位置452被Ile取代、位置465被Asp取代、位置567被Ser取代、位置578被Leu取代、位置585被Asn或Met取代、位置589被Gln取代、位置607被Arg取代、位置608被Met取代、位置609被Leu取代、位置612被Phe或Tyr取代、位置618被Ser取代、位置624被Asp或Cys取代、位置630被Leu取代、位置635被Val取代、位置643被Phe取代、位置650被His取代、位置651被Asp取代、位置654被Gly取代、位置655被Val取代、位置656被Arg或His取代、位置658被His取代、位置664被Asn取代、位置672被Val取代。
14.如权利要求10所述的药物制剂，其特征在于，所述血浆蛋白与源自IgG4免疫球蛋白的Fc区域结合。
15.如权利要求14所述的药物制剂，其特征在于，所述Fc区域包括至少一个氨基酸残基的取代，所述氨基酸残基选自以下位置的残基：SEQ ID NO:2的22、24、和26位。
16.如权利要求15所述的药物制剂，其特征在于，所述氨基酸残基的取代是选自下组的至少一个：位置22被Tyr取...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物制剂，所述药物制剂包含0.2mg/ml至1.2mg/ml血浆蛋白和40mm至200mm氨基酸稳定剂。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述氨基酸为选自下组的至少一种：精氨酸(arg)、脯氨酸(pro)、和其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其进一步包含一种糖稳定剂，所述糖稳定剂的用量为药物制剂总体积的0-1.5w/v％。
4.如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述糖为选自下组的至少一种：蔗糖、海藻糖、和其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其进一步包含100mm至400mm的无机盐。
6.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述无机盐为选自下组的至少一种：nacl、cacl2、kcl和mgcl2。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述无机盐为nacl和cacl2的混合物。
8.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其进一步包含一种非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量为制剂总体积的0.01-0.1v/v％。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述非离子表面活性剂为选自下组的至少一种：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、和聚山梨醇酯40。
10.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述血浆蛋白为adamts13(具有血小板反应蛋白1型基序的去整合素和金属蛋白酶，成员13)蛋白、其变体、或其功能片段。
11.如权利要求10所述的药物制剂，其特征在于，所述adamts13蛋白的变体包含至少一个氨基酸残基的取代，所述氨基酸残基选自以下位置的残基：seq id no:1的85、93、126、135、278、282、308、314、317、334、364、376、413、427、452、465、567、578、585、589、607、608、609、612、618、624、630、635、643、650、651、654、655、656、658、664、672。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述adamts13蛋白的变体选自下组的变体蛋白，所述变体蛋白在以下位置包含氨基酸残基的取代：位置85和317、位置612、位置282、465和672中的两个或多个、位置635、位置452和612、位置278、334和427中的两个或多个、位置618、位置135、位置126、567和651中的两个或多个、位置413、位置334、位置314、位置93、364和376中的两个或多个、位置308、位置656、位置607、位置612和624、位置589、...
【专利技术属性】
技术研发人员：金米鹿，李惠真，孙载云，林正爱，李银静，崔惠旼，南铉子，
申请(专利权)人：株式会社绿十字，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。