【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种桥环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其药物组合物、以及其在医药上的用途。特别地，本文涉及桥环嘧啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为lp-pla2抑制剂治疗阿尔茨海默病、青光眼、年龄相关性黄斑变性(amd)等神经退行性疾病、动脉粥样硬化等心血管疾病、糖尿病性黄斑水肿、或前列腺疾病等的用途。
技术介绍
1、脂蛋白相关磷脂酶a2(lp-pla2)是磷脂酶a2超家族的成员(dennis ea,cao j,hsuyh,magrioti v,kokotos g.chem rev.2011,111,6130-6185)。它主要由单核细胞，巨噬细胞，t淋巴细胞和主细胞分泌(stafforini dm,elstad mr,mcintyre tm,zimmerman ga,prescott sm.j biol chem.1990,265:9682-9687；nakajima k,murakami m,yanoshita r,samejima y,karasawa k,setaka m,nojima s,kudo i.j biol chem.1997,272,19708-19713)。磷脂酰胆碱sn-2酯是在低密度脂蛋白(ldl)氧化过程中产生的，lp-pla2负责水解氧化修饰的磷脂酰胆碱sn-2酯，然后产生氧化脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱(lysopc)(caslakemj,packard cj,suckling ke,holmes sd,chamberlain p,macpheech.ather
2、有文献报道，血浆的lp-pla2水平与心血管疾病(fitzpatrick al,irizarry mc,cushman m,jenny ns,chi gc,koro c.atherosclerosis.2014,235,384-391)，糖尿病性黄斑水肿(dme)(staurenghi g,ye l,magee mh,danis rp,wurzelmann j,adamson p,mclaughlin mm,darapladib dmesg.ophthalmology.2015,122,990-996)，前列腺癌(bertilsson h,tessem mb,flatberg a,viset t,gribbestad i,angelsen a,halgunsetj.clin cancer res.2012,18,3261-3269)相关。
3、阿尔茨海默病(ad)是一种慢性神经退行性疾病，它会导致认知能力下降，情绪波动，不可逆转的记忆丧失，方向障碍，语言障碍和失去自我保护能力(hardy j,etal.science 2002,297,353-356)。阿尔茨海默病通常随着时间的推移开始缓慢并逐渐恶化，这是60％至70％的痴呆病例的原因，并影响65岁以上人口的约6％。ad患者将逐渐退出家庭和社会，越来越依赖帮助，最终进展至死亡。ad在其他国家的成本也很高。特别是随着老龄化成为一个重要的社会问题，这些成本将急剧增加。毋庸置疑，ad是一种复杂的涉及多种因素的疾病。尽管ad的病因尚未完全阐明，但很明显，有几个因素参与疾病的发生和发展，包括聚集的tau蛋白和aβ肽，氧化应激和神经炎症(echeverria v,yarkov a,alievg.prog neurobiol.2016,144,142-157)。目前的ad药物研发主要集中在aβ淀粉样变性和tau的靶点上(chiang k,koo eh.annu rev pharmacol toxicol.2014,54,381-405；awasthi m,singh s,pandey vp,dwivedi un.j neurol sci.2016,361,256-271)。然而，尽管临床前数据很强，但后期临床试验的结果迄今未能证明临床疗效。这些令人失望的结果预示，针对ad治疗可能必须探索其他神经病理学机制，例如氧化应激和神经炎症。
4、血浆中lp-pla2水平的升高增加了患痴呆症的风险，包括ad(van oijen,etal.annals of neurology,2006,59,139)，ad患者中发现了血管性痴呆和混合性痴呆，以及高氧化ldl水平(maher-edwards g,de’ath j,barnett c,lavrov a,lockhart a,alzheimer’s&dementia:translational research&clinical interventions.2015,1,131-140；kassner,et al.current alzheimer research,2008,5,358-366；dildar,etal.alzheimer dis assoc disord,24,april-june(2010)；sinem,et al.currentalzheimer research,2010,7,463-469)。在ad患者中也发现了神经炎症和上调的多种炎性细胞因子(colangelo,et al.journal of neuroscience research,2002,70,462-473；wyss-coray,nature medicine,2006,12,sept.)。
5、基于所有这些发现，lp-pla2是治疗ad的潜在靶点，而lp-pla2抑制剂rilapladib针对ad患者的临床结果进一步证实了这一点(maher-edwards g,de’ath j,barnett c,lavrov a,lockhart a,alzheimer’s&dementia:translational research&clinicalinterventions.2015,1,131-140)。
6、青光眼和年龄相关性黄斑变性(amd)属于视网膜神经退行性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
4.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自下列化合物：
5.根据权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物的阴离子盐；
6.制备权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下合成路线：
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及任选地药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型包括口服制剂、直肠给药制剂、或胃肠外给药制剂；
9.权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求7或8所述的药物组合物在制备Lp-PLA2抑制剂中的用途。p>
10.权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求7或8所述的药物组合物在制备治疗神经退行性相关疾病、心血管疾病、糖尿病性黄斑水肿(DME)或前列腺疾病的药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
3.根据权利要求1或2所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
4.根据权利要求1或2所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(i)化合物选自下列化合物：
5.根据权利要求1-4任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐包括式(i)化合物的阴离子盐；
6.制备权利要求1-5任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下合成路线：
7.一种药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘文坛，张晓敏，孙伟杰，
申请(专利权)人：上海深势唯思科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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