用于制备三元组合物的共研磨方法技术

本发明专利技术涉及一种包括活性物质、亲水性或疏水性载体和共研磨辅助物质的三元组合物，及通过共研磨这三种组分制备该组合物的方法，其中相对于公知技术，所述方法允许用显著减少的共研磨时间操作，以获得三元组合物，其中活性成分按用于各种应用的需要显示无定形特性、溶解度和溶解速率。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于制备三元组合物的共研磨方法现有技术在科技和专利文献中已知活性物质和载体共研磨的方法。涉及药物和载体共研磨技术应用的首次建议，其目的是改善溶解性差的药物变成溶液的特性，起始于1975年((Chem.Pharm.Bull.，23，2973，1975)。在该例子中采用球磨机，并以直链水溶性聚乙烯吡咯烷酮作为载体。US4,639,370公开了共研磨，其限于溶解性差的药物与载体的混合物，此载体可由水溶胀性的但不溶解的交联聚合物构成，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和交联葡聚糖。在共研磨技术中被建议可用作载体的其它材料有环糊精(DE3427788)和硅胶(BP 1239893)。在这些专利中，方法主要包括预混合组分和将它们干燥并共研磨一段时间，此时间必需能获得预期的无定形度和/或加快溶解速率。在许多情况下，必要的研磨时间可以特别长，达到且有时会超过24小时。US 5,354,560和US 5,449,521介绍了药物和载体的共研磨方法的改进，其中描述了将溶剂蒸汽或水蒸汽引入高能研磨机的共研磨室的方法。相对于先前专利，获得的组合物具有增加的溶解速率，此溶解速率是用降低的共研磨时间获得的。在WO 963293中进一步描述了这样的方法，其中通过采用甘醇酸淀粉钠作为载体共研磨获得了具有改善的特性的产品。然而，应该理解，为获得预期的结果，在共研磨室中水蒸汽的存在是非常必要的，来自水的的蒸汽被吸附在载体表面上。专利技术概述现在令人惊奇地发现了在非常短的时间内可获得三元组合物的干式共研磨方法，其中活性物质被赋予能用于各种应用的预期的无定形特性、溶解度和溶解速率。所述方法的特征在于共研磨混合物除了包括活性物质和载体以外，还包括共研磨辅助物质。因此，本专利技术的方法包括干式研磨由活性物质、亲水性或疏水性载体及共研磨辅助物质组成的三元混合物。相对于由活性物质和载体构成的已知技术的二元组合物所需要的时间，按照本专利技术的方法，用非常短的研磨时间就获得了具有预期特性的组合物。附图简述附附图说明图1表示实施例1的三元组合物(图形(a))和实施例A的比较用二元组合物(图形(b))的熔化焓(J/g)。附图2表示实施例2的三元组合物(图形(a))和实施例B的比较用二元组合物(图形(b))的熔化焓(J/g)。附图3表示实施例3的三元组合物(图形(a))和实施例C的比较用二元组合物(图形(b))的熔化焓(J/g)。附图4表示残留结晶度的百分率(％Cr)，其作为实施例7(曲线(b))的三元组合物和在较高研磨频率下实现的实施例8和9(曲线(c)和(d))的同样的三元组合物的共研磨时间的函数，与实施例G的二元组合物(曲线(a))比较，在差示扫描热量法数据的基础上计算而得。附图5表示活性物质(DHEA)在漏槽状态下(sink conditions)从实施例1(曲线(a))的三元组合物中释放的百分率，与DHEA自身的释放百分率(曲线(b))相比较。附图6表示DHEA从实施例1的三元组合物(曲线(a))溶解的溶解动力学(非漏槽状态下)，与DHEA自身(曲线(b))的溶解动力学相比较。附图7表示在漏槽状态下从实施例5的组合物(曲线(c))释放的活性物质(孕酮)的百分率，与从实施例E的组合物(曲线(b))和孕酮自身(曲线(a))的释放百分率相比较。专利技术详述在下面详细说明的过程中阐述按照本专利技术的方法和采用该方法获得的组合物的特性和优点。通过下述处理方式来实施本专利技术的方法将均为粉末形式的活性物质、亲水性或疏水性载体和共研磨辅助物质置于研磨机中进行干式研磨。另外，这些物质也可以在常规搅拌器中预混合。在共研磨过程的最后，从研磨机中倾出三元组合物，并任选的过筛以清除可能存在的聚集体来获得此三元组合物。本专利技术的产物是细分的粉末形式的三元组合物，其包括活性物质、亲水性或疏水性载体和共研磨辅助物质，其中仅利用与现有技术相比相当低水平的研磨能，使活性物质降低了其结晶度。而且，在其中的活性物质由疏水性药物构成的情况下，采用亲水性载体可获得溶解度和/或溶解速率的极大增加，同时，在其中的活性物质由亲水性药物构成的情况下，相对于利用疏水性载体的活性物质，可获得溶解速率的缓慢降低。采用根据本专利技术的方法，此组合物的三种组分在毫微结晶水平相互紧密的吸附。而且，共研磨辅助物质将额外的立体形变因素引入其它组分的结晶基质中，其增加了机械化学活化作用，因此使易于拆分，并因此允许使用较低能量或较少次的研磨。共研磨辅助物质的存在使得以直径和颗粒减少为目的的简单研磨转化为活性物质的无定形的机械化学过程，该过程所必需的能量显著地减少。在附图4中清楚地证实了这一点，其中残留结晶数据被表示作为根据已知技术制备的DHEA/环糊精二元组合物(曲线(a))和根据本专利技术制备的相应的DHEA/环糊精/甘氨酸三元组合物(曲线(b))与研磨时间的函数，其中共研磨辅助物质由甘氨酸组成。两种混合物都在同轴振动小型粉碎机中以最低可能频率即在10Hz的频率下共研磨。相对于DHEA/β环糊精二元混合物，DHEA/β环糊精/甘氨酸三元组合物具有完全不同的活性曲线。向DHEA/β环糊精二元混合物中加入甘氨酸，使得即使在这些低能量值，活性曲线也显示出药物的残留结晶度的按指数规律的下降级数，甚至在较高频率也维持此级数。实际上，三元混合物甚至在15和20Hz的频率接受活化，将分别得到曲线(c)和(d)。附图4清楚地突出了在药物进入载体的机械-化学包含过程中共研磨辅助物质的催化作用，结果是药物晶体的拆分过程的改善。这样的作用在附图1、2和3中报告的差示热分析图中也是突出的，其中清楚的是，在同样的操作条件下，三元组合物的残留结晶度和活性物质的熔合温度明显低于按照现有技术获得的相应的二元组合物。根据本专利技术的三元组合物的形成，另外产生了活性物质的物理化学特征的显著改变，结果例如是在进入溶液上的性质的改变。优选地，在活性物质在水性环境中难溶的情况下，采用亲水性载体，其目的在于通过吸附在载体的亲水性结构内部来掩盖活性物质的疏水性，结果使溶解度和溶解速率得到改善。附图5和6分别报告了疏水性药物(DHEA)/亲水性载体的结合在漏槽状态下的溶解速率曲线(释放的活性物质％/时间)和在非漏槽状态下的溶解动力学曲线(活性物质浓度/时间)。DHEA从三元组合物溶解的溶解速率显著地高于DHEA自身的溶解速率，在15分钟后释放达到70％，且在60分钟后释放达到90％，而DHEA自身才分别达到9％和20％。考虑到动力学，在三元组合物中，DHEA显然达到了过饱和，其可在2分钟内达到超过80μg/ml的浓度，而DHEA自身才达到大约50μg/ml。在活性物质在水性环境中易溶的情况下，优选采用疏水性载体，其目的是掩盖活性物质的亲水性，以获得在水性介质中溶解速率的缓慢下降，因而可获得持续数小时的控释组合物。在附图7中，突出了共研磨辅助物质的作用如何使载体的疏水性来掩盖药物的亲水性，结果是降低溶解速率，直到系统实现真实控释特征超过几个小时的延长的时间间隔。在亲水性、直链和交联类型的载体中，环糊精和环糊精衍生物、葡聚糖、直链和交联聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及衍生物、聚丙烯酸、甘露葡聚糖、壳聚糖、半乳甘露聚糖和甘醇酸淀粉钠作为非详尽的例子可以被提及。直链和交联疏水性类型载体的非限本文档来自技高网...

【技术保护点】
干式共研磨包括活性物质和亲水性或疏水性载体的三元混合物的方法，其特征在于所述混合物还包括适于减少共研磨时间的共研磨辅助物质。

【技术特征摘要】
IT 2002-5-20 MI02A0010741.干式共研磨包括活性物质和亲水性或疏水性载体的三元混合物的方法，其特征在于所述混合物还包括适于减少共研磨时间的共研磨辅助物质。2.根据权利要求1的方法，特征在于所述亲水性载体选自环糊精、环糊精衍生物、葡聚糖、直链和交联聚乙烯吡咯烷酮、纤维素和纤维素衍生物、甘露葡聚糖、壳聚糖、半乳甘露聚糖和甘醇酸淀粉钠。3.根据权利要求1的方法，特征在于所述疏水性载体选自乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯。4.根据权利要求1的方法，特征在于所述共研磨辅助物质选自氨基酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、柠檬酸、多元醇、1，2-乙二胺四乙酸二钠、表面活性剂、卵磷脂、磷脂及它们的衍生物。5.根据权利要求1的方法，特征在于所述共研磨辅助物质选自甘氨酸、赖氨酸、丝氨酸和1，2-乙二胺四乙酸二钠。6.根据权利要求1的方法，特征在于所述活性物质和所述载体的重量比为1∶0.1到1∶100。7.根据权利要求1的方法，特征在于所述活性物质和所述载体的重量比为1∶0.5到1∶50。8.根据权利要求1的方法，特征在于所述活性物质和所述共研磨辅助物质的重量比为1∶0.1到1∶20。9.根据权利要求1的方法，特征在于所述活性物质和所述共研磨辅助物质的重量比为1∶0.2到1∶10。10.根据权利要求1的方法，特征在于共研磨时间为0.25小时到24小时。11.根据权利要求1的方法，特征在于共研磨时间为0.25小时到10小时。12.通过根据权利要求1的方法获得的微细的流动粉末形式的三元组合物，包含活性物质、亲水性或疏水性载体和共研磨辅助物质，特征在于所述三元组合物具有明显低于相应的不含共研磨辅助物质的二元组合物的焓和残留结晶度。13.根据权利要求12的组合物，特征在于所述亲水性载体选自环糊精、环糊精衍生物、葡聚糖、直链和交联聚乙烯吡咯烷酮、纤维素和纤维素衍生物、甘露葡聚糖、壳聚糖、半乳甘露聚糖和甘醇酸淀粉钠。14.根据权利要求12的组合物，特征在于所述疏...

【专利技术属性】
技术研发人员：F卡利，P科尔维莫拉，T卡纳尔，
申请(专利权)人：阿克蒂迈克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]