【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种非诺贝特中间体4-羟基-4'-氯二苯甲酮的制备方法。
技术介绍
1、非诺贝特(fenofibrate)，又名普鲁脂芬(procetofene)，为第三代苯氧乙酸类降脂药，属于贝特类药物，是高脂血症的首选治疗药物，该药最早于1975年上市，随后被世界各地广泛使用。其化学名称为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯，商品名为该药可以降低血液中的胆固醇、甘油三酯(tg)、低蛋白脂蛋白(ldl)和极低密度脂蛋白(vldl)的水平，同时增加高密度脂蛋白(hdl)水平。临床上用于治疗成人饮食控制疗法中效果不理想的高脂血症。
2、非诺贝特酸胆碱盐(choline fenofibrate)，同样是目前临床常用的降血脂药物之一。非诺贝特酸胆碱盐是非诺贝特在体内的活性代谢产物——非诺贝特酸(fenofibricacid，其半衰期约20h)和胆碱结合形成的复盐，在碱性条件下溶解度明显高于非诺贝特。2008年美国fda首次批准雅培公司(abott)的非诺贝特酸胆碱盐胶囊剂上市，商品名为非诺贝酸胆碱盐可降低体内低密度脂蛋白(ldl)和甘油三酯水平,增加高密度脂蛋白(hdl)水平,也可与其它汀类药物合用以改善高血脂症状。相关化学结构式如下：
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4、目前关于非诺贝特的合成方法主要包括以下几种：
5、①醚化法。文献《普鲁脂芬的合成工艺改进研究》,现代商贸工业,2009:21(02),300-301及专利cn116554014a、cn104478717a、u
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7、②偶联法。中国专利技术专利cn111072478b以2-甲基-2-(4-羧基苯氧基)丙酸异丙酯和1-溴-4-氯苯为原料，二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶[2-2'-联(4-叔丁基吡啶)]铱二(六氟磷酸)盐([ir(df(cf3)ppy)2(dtbbpy)]pf6)为光催化剂，三苯基膦作为脱氧剂，乙二醇二甲醚溴化镍(nibr2dme)为催化剂，4,4'-二叔丁基-2,2"-联吡啶(l1)为配体，磷酸钾为碱，n,n-二甲基甲酰胺和乙睛作为溶剂，在蓝光灯照射下(45w，λmax＝455nm)，氩气保护下，25℃下反应20h得到非诺贝特，非诺贝特的总收率为65％。合成路线如下所示：
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9、文献acs catal.,2018,8,4,3123-3128中以2-(4溴苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯和对氯苯甲醛为起始物料，通过钯催化c-h键活化合成二芳基酮来制备非诺贝特。合成路线如下所示：
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11、文献chem.commun.,2015,51,9133-9136以2-(4-碘苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯和三氟硼酸钾衍生物为起始物料，通过常压羰基化交叉偶联反应制备非诺贝特。合成路线如下所示：
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13、j.org.chem.,2013,78,20,10310-10318以2-(4-碘苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯和4-氯苯硼酸为底物，以一氧化碳为羰基源，以pdcl2为催化剂，k2co3为碱的suzuki反应制得非诺贝特，总收率为85％。合成路线如下所示：
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15、文献org.lett.,2014,16,7,1888-1891则是将硼酸酯起始物料做成含碱性基团的，可避免碱的加入。合成路线如下所示：
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17、文献nature chemistry,2018,10(2),193-199则是采用银催化活化芳烃c-h键来实现分子间羰基化，进而合成酮来制备非诺贝特。合成路线如下所示：
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19、上述偶联方法均无法避免贵金属催化剂或者复杂配体的使用，同时反应条件稍苛刻，此外相关偶联反应物料需要单独制备，亦或者用到毒性较大的co参与的气液两相反应，操作较危险，不适合工业化生产。
20、③相转移催化法。文献《teba催化合成非诺贝特酸》,合成化学,2009:17(6),759-760、《硫酸氢钠催化合成非诺贝特的研究》,化学世界,2009:50(7),424-426+448、《nkc-9催化合成非诺贝特研究》,广东化工,2014:41(21),82+99、《so-24/zro2催化合成非诺贝特工艺优化》,化学工程与装备,2014(05),26-27、《非诺贝特酸的相转移催化合成》,广州化工,2014:42(21),102-104、《硫酸氢钠催化合成非诺贝特工艺优化》,广州化工,2014:42(9),101-102+127、《降血脂药非诺贝特的绿色合成》,广州化工,2014:42(23),90-92、《非诺贝特的合成与表征》,化学世界,2015:56(08),488-490+505、《降脂药非诺贝特的合成工艺改进》,精细化工,2023:40(07),1505-1512及专利cn110483270a、cn109651144a、cn104311422b、cn104276950b、cn103951557b、cn101730675a、cn110483270b、us2010185008a1等以4-羟基-4'-氯二苯甲酮为原料，在碱和相转移催化剂(teba等)作用下，与氯仿和丙酮发生卡宾加成反应生成非诺贝特酸，然后非诺贝特酸与异丙醇在催化剂[硫酸、硫酸氢钠、nkc-9(大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂)、so-24/zro2固体酸、硫酸氢钠、一水合硫酸氢钠、d72(大孔强酸性阳离子交换树脂)、磁性纳米固体超强酸、亚硫酰氯等]作用下发生酯化反应生成非诺贝特。与醚合成法、过渡金属催化法相比，相转移催化法具有反应时间短，操作简单等优点。合成路线如下所示：
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22、④其他方法。美国专利us2012065421a1则将非诺贝特酸直接与2-溴丙烷反应成酯来制备非诺贝特。合成路线如下所示：
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24、由上可知，4-羟基-4'-氯二苯甲酮(4-hydroxy-4′-chlorobenzophenone，简称cbp)在多条路线中均作为合成降脂药非诺贝特的关键中间体，因此4-羟基-4'-氯二苯甲酮可直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。此外，cbp同样也是农药类产品以及制备耐热性聚合物等的原料，用途非常广泛。具体结构式如下所示：
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26、其合成方法主要有以下几本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种非诺贝特关键中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的反应溶剂选自二氯甲烷，氯仿中的一种或其组合；步骤2中所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇、水中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的Lewis酸催化剂选自AlCl3、FeCl3、ZnCl2、TiCl4、SnCl2中的一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的化合物SM-1与化合物SM-2、Lewis酸催化剂的投料摩尔比为1：1.05～1.4：1.5～3.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的温度T1为-10～10℃，其中特别优选0～5℃；反应温度T2为15～50℃。
【技术特征摘要】
1.一种非诺贝特关键中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的反应溶剂选自二氯甲烷，氯仿中的一种或其组合；步骤2中所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇、水中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的lewis酸催化剂选自alcl3、fecl3、znc...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠，鲍广龙，张乃华，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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