【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及新的蛋白质生物标志物领域，并且更具体地，涉及多发性硬化(multiple sclerosis，ms)中炎性活动的新的蛋白质生物标志物。联邦资助研究的声明本专利技术是在国立卫生研究院(national institutes ofhealth)授予的r01ai137047和r01ey027346的政府支持下进行的。政府对本专利技术具有某些权利。
技术介绍
1、在不限制本专利技术范围的情况下，结合多发性硬化(ms)描述了本专利技术的背景。
2、多发性硬化(ms)是中枢神经系统(central nervous system，cns)的慢性炎性疾病，困扰着全世界超过250万人。它被认为是由对cns抗原的自身免疫应答引发的，导致髓鞘和神经元的破坏并使患者失能[1]。大约85％的ms患者被诊断为初始复发和缓解的疾病过程。复发(ms发作或加重)被定义为新的或恶化的临床症状，其随后是患者部分或完全恢复的缓解期。当患者未完全恢复正常功能时，失能(disability)累积。通常难以确定患者是正在经历真正的复发还是正在经历被感染和并存病混淆的假性复发[2]。钆mri对比扫描通常被用于验证复发[3]。然而，mri昂贵并且可错过病变位置。重复的钆暴露产生毒性问题[4]。在许多情况下，当临床体征已经明显并且已经发生炎性损伤时，使用mri。此外，csf寡克隆带和igg指数有助于诊断，但不用于预测复发和进展(becker m et al)。因此，非常需要用于检测复发的廉价非侵入性方法，并且其将有益于临床试验和临床实践二者。>
3、神经丝是从受损轴突释放到脑脊液(cerebrospinal fluid，csf)和血液中的细胞骨架蛋白。最近的技术允许检测血清神经丝轻链(serum neurofilament light chain，snfl)，并显示在即将或近期临床复发的ms患者中升高[5-8]。然而，snfl升高也与健康群体中的其他神经退行性疾病和年龄增加相关[9-11]。这就提出了关于snfl作为ms复发标志物的特异性的问题。另外，血液中nfl水平的可靠可检测性是一个问题。在血液中检测到从受损cns泄漏的仅一小部分snfl。因此，即使用最灵敏的单分子阵列(single moleculararray，simoa)技术，也可能检测不到snfl水平的轻微疾病相关波动，这对仅使用snfl作为ms的基于血液的生物标志物的灵敏度提出质疑[12]。
4、复发-缓解型多发性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis，rrms)的特征在于新的或恶化的临床症状发作，随后恢复。除临床表现和mri之外，还需要生物标志物开发。血清神经丝轻链(snfl)已成为ms中炎性活动的生物标志物。然而，snfl在鉴定复发方面的灵敏度和特异性方面存在局限性。
5、因此，所需要的是将正在患有复发的患者与假性复发的患者区分开的生物标志物，和/或者可用于作为mri的替代物在临床试验环境中监测治疗响应的生物标志物。
技术实现思路
1、如本文所体现和广泛描述的，本公开内容的一个方面涉及治疗正在经历复发的患有复发-缓解型多发性硬化(rrms)的对象的方法，其包括：(a)确定与来自未患有rrms的对象或对象群体的相同类型的样品相比，对象生物样品中选自尿激酶纤溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator，upa)、激肽释放酶-8(hk8)、激肽释放酶-11(hk11)或桥粒黏蛋白-3(desmoglein-3，dsg3)中两种或更多种生物标志物的表达水平；(b)如果所述对象中所述两种或更多种生物标志物的表达水平降低，则将(a)中的对象诊断为正在经历复发；以及(c)向(b)中诊断出的对象施用治疗有效量的针对rrms的治疗。在一个方面中，所述生物标志物是upa、hk8、hk11或dsg3。在另一个方面中，所述方法还包括确定nfl、upa、hk8、hk11或dsg3的表达水平，其中与单独的nfl相比，生物标志物的组合达到更高的曲线下面积。在另一个方面中，治疗剂选自以下中的至少一种：乙酸格拉替雷(glatirameracetate，ga)、β-干扰素、米托蒽醌(mitoxantrone)、富马酸单甲酯、奥扎莫德(ozanimod)、富马酸地洛西美(diroximel fumarate)、克拉屈滨(cladribine)、西尼莫德(siponimod)、奥美珠单抗(ocrelizumab)、达利珠单抗(daclizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、peg-干扰素β-1a、富马酸二甲酯、特立氟胺(teriflunomide)、芬戈莫德(fingolimod)、那他珠单抗(natalizumab)、拉喹莫德(laquinimod)、奥法木单抗(ofatumumab)、乌妥昔单抗(ublituximab)、类固醇、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，acth)或珀奈莫德(ponesimod)。在另一个方面中，所述生物样品选自外周血、血浆、血清、外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，pbmc)或脑脊液(csf)。在另一个方面中，所述复发是急性期复发。在另一个方面中，所述复发来自先前接受过以下中至少一种的患者：乙酸格拉替雷(ga)、β-干扰素、米托蒽醌、富马酸单甲酯、奥扎莫德、富马酸地洛西美、克拉屈滨、西尼莫德、奥美珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、peg-干扰素β-1a、富马酸二甲酯、特立氟胺、芬戈莫德、那他珠单抗、拉喹莫德、奥法木单抗、乌妥昔单抗、类固醇、促肾上腺皮质激素(acth)或珀奈莫德。在另一个方面中，所述生物标志物是核酸生物标志物、蛋白质生物标志物、或其组合。在另一个方面中，所述方法还包括检测来自先前用类固醇治疗进行治疗的患有rrms的对象的样品中fk506结合蛋白1(fkbp5)表达水平的提高，其中类固醇治疗的停止导致fkbp5表达水平的降低。
2、如本文所体现和广泛描述的，本公开内容的一个方面涉及用于确定nfl生物标志物水平升高的患有复发-缓解型多发性硬化(rrms)的对象是正在复发还是将复发的方法，其包括：(a)确定与来自未患有rrms的对象或对象群体的相同样品相比，来自所述对象的生物样品中选自upa、hk8、hk11或dsg3中一种或更多种生物标志物的表达水平，其中与使用单独的nfl生物标志物相比，所述nfl生物标志物与所述选自upa、hk8、hk11或dsg3中一种或更多种生物标志物的组合具有更高的灵敏度和选择性；(b)如果所述upa、hk8、hk11或dsg3的表达水平降低，则将(a)中的对象诊断为正在经历复发，以及(c)向(b)中诊断出的对象施用治疗有效量的针对rrms的治疗。在一个方面中，所述方法包括选择选自upa、hk8、hk11或dsg3中的2、3或4种生物标志物。在另一个方面中，权利要求10所述的方法，其还包括确定nfl、upa、hk8、hk11或dsg3的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.治疗正在经历复发的患有复发-缓解型多发性硬化(RRMS)的对象的方法，其包括：
2.权利要求1所述的方法，其中所述生物标志物是uPA、hK8、hK11或DSG3。
3.权利要求1所述的方法，其还包括确定NfL、uPA、hK8、hK11或DSG3的表达水平，其中与单独的NfL相比，生物标志物的组合达到更高的曲线下面积。
4.权利要求1所述的方法，其中治疗剂选自以下中的至少一种：乙酸格拉替雷(GA)、β-干扰素、米托蒽醌、富马酸单甲酯、奥扎莫德、富马酸地洛西美、克拉屈滨、西尼莫德、奥美珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、PEG-干扰素β-1a、富马酸二甲酯、特立氟胺、芬戈莫德、那他珠单抗、拉喹莫德、奥法木单抗、乌妥昔单抗、类固醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)或珀奈莫德。
5.权利要求1所述的方法，其中所述生物样品选自外周血、血浆、血清、外周血单个核细胞(PBMC)或脑脊液(CSF)。
6.权利要求1所述的方法，其中所述复发为急性期复发。
7.权利要求1所述的方法，其中所述复发来自先前已接受过以下中至少一种的患者：乙
8.权利要求1所述的方法，其中所述生物标志物是核酸生物标志物、蛋白质生物标志物、或其组合。
9.权利要求1所述的方法，其还包括检测来自先前用类固醇治疗进行治疗的患有RRMS的对象的样品中FK506结合蛋白1(FKBP5)表达水平的提高，其中类固醇治疗的停止导致FKBP5表达水平的降低。
10.用于确定NfL生物标志物水平升高的患有复发-缓解型多发性硬化(RRMS)的对象是正在复发还是将复发的方法，其包括：
11.权利要求10所述的方法，其包括选择选自uPA、hK8、hK11或DSG3中的2、3或4种生物标志物。
12.权利要求10所述的方法，其还包括确定NfL、uPA、hK8、hK11或DSG3的表达水平并计算曲线下面积，其中生物标志物的组合达到至少0.87的曲线下面积。
13.权利要求10所述的方法，其中治疗剂选自以下中的至少一种：乙酸格拉替雷(GA)、β-干扰素、米托蒽醌、富马酸单甲酯、奥扎莫德、富马酸地洛西美、克拉屈滨、西尼莫德、奥美珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、PEG-干扰素β-1a、富马酸二甲酯、特立氟胺、芬戈莫德、那他珠单抗、拉喹莫德、奥法木单抗、乌妥昔单抗、类固醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)或珀奈莫德。
14.权利要求10所述的方法，其中所述生物样品选自外周血、血浆、血清、外周血单个核细胞(PBMC)或CSF。
15.权利要求10所述的方法，其中所述复发为急性期复发。
16.权利要求10所述的方法，其中所述复发来自先前已接受过以下中至少一种的患者：乙酸格拉替雷(GA)、β-干扰素、米托蒽醌、富马酸单甲酯、奥扎莫德、富马酸地洛西美、克拉屈滨、西尼莫德、奥美珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、PEG-干扰素β-1a、富马酸二甲酯、特立氟胺、芬戈莫德、那他珠单抗、拉喹莫德、奥法木单抗、乌妥昔单抗、类固醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)或珀奈莫德。
17.权利要求10所述的方法，其中所述生物标志物是核酸生物标志物、蛋白质生物标志物、或其组合。
18.权利要求10所述的方法，其还包括检测来自先前用类固醇治疗进行治疗的患有RRMS的对象的样品中FK506结合蛋白1(FKBP5)表达水平的提高，其中类固醇治疗的停止导致FKBP5表达水平的降低。
19.用于在患有复发-缓解型多发性硬化(RRMS)的对象中检测复发的方法，其包括：
20.权利要求19所述的方法，其包括选择选自uPA、hK8、hK11或DSG3中的2、3或4种生物标志物。
21.权利要求19所述的方法，其中治疗剂选自以下中的至少一种：乙酸格拉替雷(GA)、β-干扰素、米托蒽醌、富马酸单甲酯、奥扎莫德、富马酸地洛西美、克拉屈滨、西尼莫德、奥美珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、PEG-干扰素β-1a、富马酸二甲酯、特立氟胺、芬戈莫德、那他珠单抗、拉喹莫德、奥法木单抗、乌妥昔单抗、类固醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)或珀奈莫德。
22.权利要求19所述的方法，其中所述生物样品选自外周血、血浆、血清、外周血单个核细胞(PBMC)或CSF。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.治疗正在经历复发的患有复发-缓解型多发性硬化(rrms)的对象的方法，其包括：
2.权利要求1所述的方法，其中所述生物标志物是upa、hk8、hk11或dsg3。
3.权利要求1所述的方法，其还包括确定nfl、upa、hk8、hk11或dsg3的表达水平，其中与单独的nfl相比，生物标志物的组合达到更高的曲线下面积。
4.权利要求1所述的方法，其中治疗剂选自以下中的至少一种：乙酸格拉替雷(ga)、β-干扰素、米托蒽醌、富马酸单甲酯、奥扎莫德、富马酸地洛西美、克拉屈滨、西尼莫德、奥美珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、peg-干扰素β-1a、富马酸二甲酯、特立氟胺、芬戈莫德、那他珠单抗、拉喹莫德、奥法木单抗、乌妥昔单抗、类固醇、促肾上腺皮质激素(acth)或珀奈莫德。
5.权利要求1所述的方法，其中所述生物样品选自外周血、血浆、血清、外周血单个核细胞(pbmc)或脑脊液(csf)。
6.权利要求1所述的方法，其中所述复发为急性期复发。
7.权利要求1所述的方法，其中所述复发来自先前已接受过以下中至少一种的患者：乙酸格拉替雷(ga)、β-干扰素、米托蒽醌、富马酸单甲酯、奥扎莫德、富马酸地洛西美、克拉屈滨、西尼莫德、奥美珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、peg-干扰素β-1a、富马酸二甲酯、特立氟胺、芬戈莫德、那他珠单抗、拉喹莫德、奥法木单抗、乌妥昔单抗、类固醇、促肾上腺皮质激素(acth)或珀奈莫德。
8.权利要求1所述的方法，其中所述生物标志物是核酸生物标志物、蛋白质生物标志物、或其组合。
9.权利要求1所述的方法，其还包括检测来自先前用类固醇治疗进行治疗的患有rrms的对象的样品中fk506结合蛋白1(fkbp5)表达水平的提高，其中类固醇治疗的停止导致fkbp5表达水平的降低。
10.用于确定nfl生物标志物水平升高的患有复发-缓解型多发性硬化(rrms)的对象是正在复发还是将复发的方法，其包括：
11.权利要求10所述的方法，其包括选择选自upa、hk8、hk11或dsg3中的2、3或4种生物标志物。
12.权利要求10所述的方法，其还包括确定nfl、upa、hk8、hk11或dsg3的表达水平并计算曲线下面积，其中生物标志物的组合达到至少0.87的曲线下面积。
13.权利要求10所述的方法，其中治疗剂选自以下中的至少一种：乙酸格拉替雷(ga)、β-干扰素、米托蒽醌、富马酸单甲酯、奥扎莫德、富马酸地洛西美、克拉屈滨、西尼莫德、奥美珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、peg-干扰素β-1a、富马酸二甲酯、特立氟胺、芬戈莫德、那他珠单抗、拉喹莫德、奥法木单抗、乌妥昔单抗、类固醇、促肾上腺皮质激素(acth)或珀奈莫德。
14.权利要求10所述的方法，其中所述生物样品选自外周血、血浆、血...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·C·阿克斯特尔，绍拉卜·加德，
申请(专利权)人：俄克拉荷马医学研究基金会，
类型：发明
国别省市：
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