【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及微球生产领域，具体涉及一种基于具有逆流区的复乳罐的微球制备方法。
技术介绍
1、微球的常规制备方法包括复乳法、相分离法、喷雾干燥法和热熔挤出法，其中最经典的制备方法为复乳法。现有技术中的微球生产工艺很多都是基于复乳-溶剂挥发法(w/o/w法)。然而，由于多肽药物水溶性强、复乳-溶剂挥发法工艺参数多、设备性能要求高等问题，目前大部分工业化微球生产工艺采用的是非连续式工艺(也可以理解为微量批次式生产工艺)。非连续式工艺，而且制备出的微球不仅批量小，而且存在粒径分布过宽(例如分布度为1–400μm)、易发生凝聚、微球的粒径分布还会随着生产规模的变化而变化等问题，无法实现微球的大批量生产。
2、为扩大生产规模，现有技术的常规思路是通过扩大复乳生产容器的体积(例如50-500l)来扩大复乳生产，但将复乳生产容器扩大的做法在实际生产中很容易造成一部分复乳被反复均质而另一部分复乳得不到均质的情况。随着生产时间和批量的增大，这会使复乳生产容器中物料的油水比失衡，进而引发复乳(以及微球)的质量问题。换句话说，在微球生产领域，存在生产规模扩大困难的问题，很难将目前的实验室规模扩大到工业生产规模。
3、为克服上述技术问题，现有技术开发了基于高压均质、循环剪切等方式的复乳生产方法来试图扩大复乳(或微球)生产，例如中国专利申请cn110787134a公开了一种连续工艺的微球制备方法，其主要技术路线是将瞬间形成的复乳经过高压处理来瞬间生成微球；中国专利申请cn102389756b公开了一种复乳罐和挥发罐两罐循环法的复乳
4、综上所述，实现连续生产质量稳定的微球是微球生产领域工艺放大的瓶颈所在。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种复乳的连续制备的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2、s1将外水相通过外水相入口注入复乳罐中，使得所述外水相在所述复乳罐的内部容积中实质上充满，其中所述复乳罐包括罐体和插入所述罐体内的均质机，所述罐体包括罐内壁，所述罐内壁包括侧壁、底壁和顶壁，所述侧壁的两侧分别连接所述底壁和所述顶壁，共同合围形成所述复乳罐的所述内部容积；所述均质机包括均质杆和连接在所述均质杆的下端的分散刀头，所述分散刀头延伸至所述内部容积；所述罐体还包括一个或多个初乳入口，以及一个或多个外水相入口，所述初乳入口用于引导初乳注入所述内部容积；所述外水相入口用于引导外水相注入所述内部容积；所述罐体还包括一个或多个出口，用于引导在所述罐体中形成的复乳从所述内部容积流出；所述初乳入口的第一端设置成与所述分散刀头相对；所述分散刀头包括定子和转子，所述定子包括定子壁，所述定子壁被设置成圆筒状，并将所述转子容纳其中；所述定子壁的下端开口用于让液体进入所述分散刀头，所述转子的下面存在逆流区，所述逆流区用于提供液体在所述内部容积逆向流动的空间，所述逆流区的体积占所述内部容积的20％–80％，所述内部容积的体积为0.1–5.0l；
3、s2将初乳和外水相分别通过所述初乳入口和所述外水相入口连续注入至所述内部容积内并启动所述均质机对所述初乳和所述外水相的混合溶液进行乳化均质，生成经均质化的复乳；
4、s3收集从所述出口流出的经均质化的复乳；
5、其中，所述初乳包括经均质化的油相和内水相的混合溶液，所述油相包括有机溶剂和溶于所述有机溶剂的高分子聚合物，所述内水相包括水性溶液和溶于所述水性溶液的多肽药物，所述外水相包括聚乙烯醇水溶液；所述初乳的注入速度至多是0.30l/min，所述外水相的注入速度至少是所述初乳的注入速度的30倍。
6、在一些实施例中，所述分散刀头的线速度包括4.7–26.0m/s。
7、在一些实施例中，所述高分子聚合物包括plga、聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚已内酯、聚-β-羟基丁酸、乳酸羟基乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物和2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物中的一种或多种。
8、在一些实施例中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种。
9、在一些实施例中，所述多肽药物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、奥曲肽、艾塞那肽、司美格鲁肽、glp-1受体激动剂和gip受体激动剂中的一种或多种。
10、在一些实施例中，所述转子与所述底壁的距离l≤20cm。
11、在一些实施例中，所述定子壁的下端开口的直径d1包括0.5-7.0cm。
12、在一些实施例中，所述定子壁的下端开口的直径d1包括1.5–5.0cm。
13、在一些实施例中，所述定子壁和所述转子之间的间隙的宽度设置为第二距离x2。在一些实施例中，所述第二距离x2包括0.1–5.0mm。
14、在一些实施例中，所述初乳入口的第一端与所述分散刀头之间设置第三距离x3，所述第三距离x3至多是5cm。
15、在一些实施例中，所述第三距离x3可以设置为近乎于0。
16、在一些实施例中，所述内部容积的体积包括0.5-2.0l。
17、在一些实施例中，所述油相中所述高分子聚合物的浓度包括10–40wt％。
18、在一些实施例中，所述内水相中所述多肽药物的浓度包括30–70wt％。
19、在一些实施例中，所述内部容积的温度包括0-30℃。
20、本专利技术提供的基于具有逆流区的复乳罐的连续复乳制备方法至少具有以下优势：
21、(1)本专利技术提供的复乳罐与插入其中的均质机构成了由外向内的三层结构(“侧壁-定子壁-转子”)与两层区域(由所述侧壁和所述定子壁之间的间隙构成的预固化流道s和由所述定子壁与所述转子之间的间隙构成的均质区h)。采用上述三层结构可以在一定程度上改变液体(例如，初乳、外水相、以及由初乳和外水相混合形成的复乳等)在所述复乳罐内的流动方式以及流动时所处的环境，从而更有利于复乳的连续生成。在上述均质区h和上述预固化流道s之外本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种复乳的连续制备的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分散刀头的线速度包括4.7–26.0m/s。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高分子聚合物可选地包括PLGA、聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚已内酯、聚-β-羟基丁酸、乳酸羟基乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物和2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物中的一种或多种；所述有机溶剂可选地包括二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种；所述多肽药物可选地包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、奥曲肽、艾塞那肽、司美格鲁肽、GLP-1受体激动剂和GIP受体激动剂中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述转子与所述底壁的距离L≤20cm。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述内部容积的体积包括0.5–2.0L。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述定子壁的下端开口的直径D1包括0.5–7.0cm。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述初乳入口的第一端与所述转子之间设置第三距离
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述定子壁和所述转子之间的间隙的宽度设置为第二距离X2，所述第二距离X2包括0.1–5.0mm。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述油相中所述高分子聚合物的浓度包括10–40wt％。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述内水相中所述多肽药物的浓度包括30–70wt％。
...【技术特征摘要】
1.一种复乳的连续制备的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分散刀头的线速度包括4.7–26.0m/s。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高分子聚合物可选地包括plga、聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚已内酯、聚-β-羟基丁酸、乳酸羟基乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物和2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物中的一种或多种；所述有机溶剂可选地包括二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种；所述多肽药物可选地包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、奥曲肽、艾塞那肽、司美格鲁肽、glp-1受体激动剂和gip受体激动剂中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述转子与所述底壁的距离l≤20cm。
【专利技术属性】
技术研发人员：王代丰，
申请(专利权)人：广州博峰微球科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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