【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及超长链多元不饱和脂肪酸的制造方法。此外，本专利技术涉及用于医药品用途的超长链多元不饱和脂肪酸的制造方法。而且，本专利技术涉及利用环境友好型反应而得到的超长链多元不饱和脂肪酸的制造方法。
技术介绍
1、已知天然资源中含有作为n－3系多元不饱和脂肪酸的二十碳五烯酸(epa)、作为n－6系多元不饱和脂肪酸的花生四烯酸(ara)等长链多元不饱和脂肪酸(lc－pufa)。此外，已知还含有具有比epa等lc－pufa更长的碳链的超长链多元不饱和脂肪酸(vlc－pufa，例如，n－3vlc－pufa)，但其含量与lc－pufa相比是微量的。近年来，关于已知为vlc－pufa和类延长素(elovanoid)的羟基化衍生物所具有的生物活性进行了报告(专利文献1和专利文献2、非专利文献1)。已知lc－pufa、vlc－pufa等多元不饱和脂肪酸(pufa)在其结构中具有丰富的双键或被双键夹着的活性亚甲基，因此容易氧化、容易异构化。因此，需要考虑在pufa的化学反应中，控制上述那样的副反应或应用不会并发该副反应的反应等情况。
2、作为vlc－pufa的合成例，已知有由二十二碳六烯酸(dha：c22：6n－3)合成c28：6n－3的方法(专利文献3)、由作为α－亚麻酸(ala)的还原体的高级醇合成c34：3n－3甲酯的方法(非专利文献2)。在上述方法中，在从lc－pufa起到合成vlc－pufa之前，反应工序数多，而且产率低。由于这种情况，因此强烈需要开发能够迅速且大量合成vlc－pufa的方法。
3、现有技术文献
4、专利文献
5、专利文献1：wo2016/130522a1
6、专利文献2：wo2020/206448a1
7、专利文献3：wo2011/053892a1
8、非专利文献1：bazan，ng，molecular aspects of medicine 64(2018)18-33非专利文献2：kling，mr et al.，j.chem.parkin trans.1993，1183-1189
技术实现思路
1、专利技术所要解决的问题
2、即使利用现有技术，也无法由长链多元不饱和脂肪酸迅速且大量地合成超长链多元不饱和脂肪酸，不是适于工业规模制造的方法。本专利技术的目的在于提供一种超长链多元不饱和脂肪酸的新制造方法。
3、技术方案
4、本专利技术人们专利技术了通过由lc－pufa制备格氏试剂来制造vlc－pufa的方法。上述方法也提高了产率，是在迅速且大量地制造vlc－pufa方面比现有技术更适合的制造方法。
5、本申请说明书包含以下专利技术的公开内容。
6、[1]式i所示的化合物或其盐的制造方法。
7、r1－(ch2)m－x(i)
8、[式中，r1是包含3～7个双键的c18－30烃基，m是选自1～19中的整数，x是co2h、co2ra或ch2orb，ra是c1－6烷基，
9、rb是醚形成基团、甲硅烷基醚形成基团、或酯形成基团]
10、[2]根据[1]所述的方法，其中，所述方法包括：使式ii所示的化合物与式iii所示的化合物在溶剂中反应，得到式i所示的化合物。
11、r1－mgx1(ii)
12、[式中，x1是卤素原子]
13、x2－(ch2)m－x(iii)
14、[式中，x2选自卤素原子和磺酰氧基]
15、[3]根据[2]所述的方法，其中，所述反应在金属催化剂的存在下实施。
16、[4]根据[2]或[3]所述的方法，其中，所述反应在添加剂的存在下实施。
17、[5]根据[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，r1是包含3～6个双键的c18、c20或c22烃基。
18、[6]根据[1]～[5]中任一项所述的方法，其中，r1是式xi所示的基团，或者式xii所示的基团。
19、ch3－(ch2－ch＝ch)a－(ch2)b－(xi)
20、[式中，a是5且b是选自2～14中的整数，或者a是6且b是选自1～11中的整数]
21、ch3－(ch2)3－(ch2－ch＝ch)c－(ch2)d－(xii)
22、[式中，c是3且d是选自5～17中的整数，或者c是4且d是选自2～14中的整数]
23、[7]根据[6]所述的方法，其中，r1是式xi所示的基团，a是5且b是4、或者a是6且b是3，或者r1是式xii所示的基团，c是3且d是7、或者c是4且d是4。
24、[8]根据[1]～[7]中任一项所述的方法，其中，r1所包含的双键全部为顺式。[9]根据[1]～[8]中任一项所述的方法，其中，m是7、9、11或13。
25、[10]根据[3]～[9]中任一项所述的方法，其中，所述金属催化剂选自铜催化剂、镍催化剂、钯催化剂以及铁催化剂。
26、[11]根据[3]～[10]中任一项所述的方法，其中，所述金属催化剂选自li2cucl4、cui、cubr、cucl、cubr2、cucl2、cucn、cucl2·2licl、cucn·2licl、cubr/ch3sch3、cu(acac)2、cu(oac)2、nicl2、ni(acac)2、pd(oac)2、pd(pph3)4、pd(acac)2、pdcl2、fe(acac)3以及fecl3。
27、[12]根据[3]～[11]中任一项所述的方法，其中，所述金属催化剂是li2cucl4。[13]根据[4]～[12]中任一项所述的方法，其中，所述添加剂选自氮系添加剂、不饱和烃系添加剂以及甲硅烷基系添加剂、或它们的组合。
28、[14]根据[4]～[13]中任一项所述的方法，其中，所述添加剂选自nmp、dmpu、hmpa、hmta、tmeda、1，3－丁二烯、异戊二烯、1－苯基丙炔以及tms－cl、或它们的组合。
29、[15]根据[3]～[14]中任一项所述的方法，其中，相对于式iii所示的化合物，所述金属催化剂的量为0.1～20摩尔％。
30、[16]根据[2]～[15]中任一项所述的方法，其中，相对于式iii所示的化合物，式ii所示的化合物的量为1～5当量。
31、[17]根据[4]～[16]中任一项所述的方法，其中，相对于式iii所示的化合物，所述添加剂的量为0.1～10当量。
32、[18]根据[2]～[17]中任一项所述的方法，其中，x1是溴原子。
33、[19]根据[1]～[18]中任一项所述的方法，其中，ch2orb表示碳原子数2～20的醚结构、碳原子数4～20的甲硅烷基醚结构或碳原子数2～20的酯结构。
34、[20]根据[1]～[19]中任一项所述的方法，其中，rb选自叔丁基、苄基、对甲氧基苯基苄基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括：
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述反应在金属催化剂的存在下实施。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述反应在添加剂的存在下实施。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，R1是包含3～6个双键的C18、C20或C22烃基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，R1是式XI所示的基团或式XII所示的基团，
7.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是式XI所示的基团，a是5且b是4、或者a是6且b是3，或者
8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，R1所包含的双键全部为顺式。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，m是7、9、11或13。
10.根据权利要求3～9中任一项所述的方法，其中，所述金属催化剂选自铜催化剂、镍催化剂、钯催化剂以及铁催化剂。
11.根据权利要求3～10中任一项所述的方法，其中，所述金属催化
12.根据权利要求3～11中任一项所述的方法，其中，所述金属催化剂是Li 2CuCl4。
13.根据权利要求4～12中任一项所述的方法，其中，所述添加剂选自氮系添加剂、不饱和烃系添加剂以及甲硅烷基系添加剂、或它们的组合。
14.根据权利要求4～13中任一项所述的方法，其中，所述添加剂选自NMP、DMPU、HMPA、HMTA、TMEDA、1，3－丁二烯、异戊二烯、1－苯基丙炔以及TMS－Cl、或它们的组合。
15.根据权利要求3～14中任一项所述的方法，其中，相对于式III所示的化合物，所述金属催化剂的量为0.1～20摩尔％。
16.根据权利要求2～15中任一项所述的方法，其中，相对于式III所示的化合物，式II所示的化合物的量为1～5当量。
17.根据权利要求4～16中任一项所述的方法，其中，相对于式III所示的化合物，所述添加剂的量为0.1～10当量。
18.根据权利要求2～17中任一项所述的方法，其中，X1是溴原子。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的方法，其中，CH2ORb表示碳原子数2～20的醚结构、碳原子数4～20的甲硅烷基醚结构或碳原子数2～20的酯结构。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的方法，其中，Rb选自叔丁基、苄基、对甲氧基苯基苄基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、乙酰基、新戊酰基以及苯甲酰基。
21.根据权利要求1～20中任一项所述的方法，其中，
22.根据权利要求1～21中任一项所述的方法，其中，式I所示的化合物是C28－36：5n－3、C28－36：4n－6、C28－36：6n－3或C28－36：3n－6的超长链多元不饱和脂肪酸或其C1－6烷基酯。
23.根据权利要求1～22中任一项所述的方法，其中，式I所示的化合物是C32：4n－6、C34：4n－6、C32：5n－3、C34：5n－3、C32：6n－3或C34：6n－3的超长链多元不饱和脂肪酸或其C1－6烷基酯。
24.根据权利要求1～23中任一项所述的方法，其中，式I所示的化合物是C32：4n－6或C34：5n－3的超长链多元不饱和脂肪酸或其C1－6烷基酯。
25.根据权利要求2～24中任一项所述的方法，其中，所述反应包括：
26.根据权利要求4～25中任一项所述的方法，其中，所述反应在溶剂中、在金属催化剂和添加剂的存在下、在－20℃～35℃的温度下实施。
27.根据权利要求4～26中任一项所述的方法，其中，所述反应包括：
28.根据权利要求4～27中任一项所述的方法，其中，所述反应包括：在溶剂中、在金属催化剂和添加剂的存在下，在式I I I所示的化合物中以0.1～1000mL/分钟的速度添加包含式I I所示的化合物的混合物，
29.根据权利要求2～28中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括：
30.根据权利要求29...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括：
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述反应在金属催化剂的存在下实施。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述反应在添加剂的存在下实施。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，r1是包含3～6个双键的c18、c20或c22烃基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，r1是式xi所示的基团或式xii所示的基团，
7.根据权利要求6所述的方法，其中，r1是式xi所示的基团，a是5且b是4、或者a是6且b是3，或者
8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，r1所包含的双键全部为顺式。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，m是7、9、11或13。
10.根据权利要求3～9中任一项所述的方法，其中，所述金属催化剂选自铜催化剂、镍催化剂、钯催化剂以及铁催化剂。
11.根据权利要求3～10中任一项所述的方法，其中，所述金属催化剂选自li 2cucl4、cui、cubr、cucl、cubr2、cucl2、cucn、cucl 2·2licl、cucn·2licl、cubr/ch3sch3、cu(acac)2、cu(oac)2、nicl2、ni(acac)2、pd(oac)2、pd(pph3)4、pd(acac)2、pdcl2、fe(acac)3以及fecl 3。
12.根据权利要求3～11中任一项所述的方法，其中，所述金属催化剂是li 2cucl4。
13.根据权利要求4～12中任一项所述的方法，其中，所述添加剂选自氮系添加剂、不饱和烃系添加剂以及甲硅烷基系添加剂、或它们的组合。
14.根据权利要求4～13中任一项所述的方法，其中，所述添加剂选自nmp、dmpu、hmpa、hmta、tmeda、1，3－丁二烯、异戊二烯、1－苯基丙炔以及tms－cl、或它们的组合。
15.根据权利要求3～14中任一项所述的方法，其中，相对于式iii所示的化合物，所述金属催化剂的量为0.1～20摩尔％。
16.根据权利要求2～15中任一项所述的方法，其中，相对于式iii所示的化合物，式ii所示的化合物的量为1～5当量。
17.根据权利要求4～16中任一项所述的方法，其中，相对于式iii所示的化合物，所述添加剂的量为0.1～10当量。
18.根据权利要求2～17中任一项所述的方法，其中，x1是溴原子。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的方法，其中，ch2orb表示碳原子数2～20的醚结构、碳原子数4～20的甲硅烷基醚结构或碳原子数2～20的酯结构。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的方法，其中，rb选自叔丁基、苄基、对甲氧基苯基苄基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、乙酰基、新戊酰基以及苯甲酰基。
21.根据权利要求1～20中任一项所述的方法，其中，
22.根据权利要求1～21中任一项所述的方法，其中，式i所示的化合物是c28－36：5n－3、c28－36：4n－6、c28－36：6n－3或...
【专利技术属性】
技术研发人员：田中勋平，大冢尚美，佐藤诚造，
申请(专利权)人：株式会社日水，
类型：发明
国别省市：
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