【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了抑制人类cd39的酶活性的抗cd39抗体及其使用方法。
技术介绍
1、在健康状况下以可忽略的浓度存在的情况下(10-100nm)，垂死或应激的细胞以细胞外方式释放atp。一旦得到释放，就经由2型嘌呤能(p2)受体对细胞外atp进行信号传导，以提供对于有效先天性和适应性免疫反应关键的炎性信号。cd39是在细胞外atp的水解中的限速胞外酶。通过对细胞外atp向amp的转化进行分解代谢，cd39是一种细胞外atp水平的关键调节因子。
2、cd39也是细胞外腺苷水平的重要促成因素。腺苷是一种免疫抑制代谢物并因此与细胞外atp具有相反关系。cd39通过将atp水解成amp(amp通过cd73转化成腺苷)来促成细胞外腺苷水平增加。细胞外腺苷然后经由1型嘌呤能受体进行信号传导，以产生免疫抑制环境。
3、因此，cd39对细胞外atp的水解可能经由信号传导轴的相对末端处的两个不同信号通路影响免疫反应。值得注意的是，已在数种疾病中观察到此信号传导轴(在本文中称为atp-腺苷信号传导轴)的失调。因此，本领域中需要靶向cd39并抑制其酶活性以用于有益治疗目的的药剂。
技术实现思路
1、在本公开的各个方面，提供了抗cd39抗体。所述抗cd39抗体任选地(i)经一种或多种可检测信号标记，所述一种或多种可检测信号包括但不限于荧光分子、自旋标记分子、酶类或放射性同位素，和/或(ii)与另一种治疗剂缀合，所述治疗剂包括但不限于化学治疗剂、放射性同位素或核酸。在一些实施方案中，本公开
2、在一个实施方案中，本公开提供了一种与人类cd39特异性结合的抗cd39抗体，其包含：重链可变区，所述重链可变区包含与seq id no:10具有至少80％序列同一性的互补决定区1(h1)，与seq id no:11具有至少80％序列同一性的互补决定区2(h2)和与seq idno:12具有至少80％序列同一性的互补决定区3(h3)；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含与seq id no:14具有至少80％序列同一性的互补决定区1(l1)、与seq id no:15具有至少80％序列同一性的互补决定区2(l2)和与seq id no:16具有至少80％序列同一性的互补决定区3(l3)。在另一个实施方案中，本公开提供了一种与人类cd39特异性结合的抗cd39抗体，其包含：重链可变区，所述重链可变区包含与seq id no:10具有至少90％序列同一性的h1、与seq id no:11具有至少90％序列同一性的h2和与seq id no:12具有至少90％序列同一性的h3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含与seq id no:14具有至少90％序列同一性的l1、与seq id no:15具有至少90％序列同一性的l2和与seq id no:16具有至少90％序列同一性的l3。在一些前述实施方案中，所述抗体的重链可变区与seq id no:9具有至少90％序列同一性，并且轻链可变区与seq id no:13具有至少90％序列同一性。在一些实施方案中，所述抗体的重链可变区与seq id no:9具有至少95％序列同一性，并且轻链可变区与seq id no:13具有至少95％序列同一性。
3、在一个实施方案中，本公开提供了一种与人类cd39特异性结合的抗cd39抗体，其包含：重链可变区，所述重链可变区包含与seq id no:18具有至少80％序列同一性的h1、与seq id no:19具有至少80％序列同一性的h2和与seq id no:20具有至少80％序列同一性的h3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含与seq id no:22、seq id no:23或seq id no:24具有至少80％序列同一性的l1，与seq id no:25具有至少80％序列同一性的l2和与seqid no:26具有至少80％序列同一性的l3。在另一个实施方案中，本公开提供了一种与人类cd39特异性结合的抗cd39抗体，其包含：重链可变区，所述重链可变区包含与seq id no:18具有至少90％序列同一性的h1、与seq id no:19具有至少80％序列同一性的h2和与seq idno:20具有至少90％序列同一性的h3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含与seq id no:22、seq id no:23或seq id no:24具有至少90％序列同一性的l1，与seq id no:25具有至少90％序列同一性的l2和与seq id no:26具有至少80％序列同一性的l3。在一些前述实施方案中，所述抗体的重链可变区和轻链可变区与以下具有至少90％序列同一性(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)或至少95％序列同一性：分别为seq id no:17和seq id no:21；或分别为seq id no:43和seq id no:45；或分别为seqid no:43和seq id no:46；或分别为seq id no:43和seq id no:47；或分别为seq id no:43和seq id no:48；或分别为seq id no:43和seq id no:49；或分别为seq id no:44和seqid no:48；或分别为seq id no:44和seq id no:49。
4、在一个实施方案中，本公开提供了一种与人类cd39特异性结合的抗cd39抗体，其包含重链可变区，所述重链可变区包含与seq idno:28具有至少80％序列同一性的h1、与seq id no:29具有至少80％序列同一性的h2和与seq id no:30具有至少80％序列同一性的h3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含与seq id no:32具有至少80％序列同一性的l1，与seq id no:33具有至少80％序列同一性的l2和与seq id no:34具有至少80％序列同一性的l3。在一些前述实施方案中，抗体的重链可变区和轻链可变区与以下具有至少90％序列同一性(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)或至少95％序列同一性：seq id no:27和seq id no:31；或seq id no:58和seq id no:60；或seq id no:58和seq id no:61；或seq id no:58和seq id no:62；或seq id no:58和seqid no:63；或seq id no:59和seq id no:61；或seq id no:59和seq id no:60；或seq idno:59和seq id no:62；或seq id no:59和seq id no:63。
5、对于本公开的所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种与人类CD39特异性结合的抗CD39抗体，所述抗CD39抗体包含
2.如权利要求1所述的抗CD39抗体，
3.如权利要求1或2所述的抗CD39抗体，其中所述抗CD39抗体：
4.如权利要求3所述的抗CD39抗体，其中所述抗CD39抗体以约0.05nM至约0.5nM、或约0.05nM至约0.4nM、或约0.05nM至约0.3nM的IC50抑制CD39酶活性，任选地其中(i)在20μMATP或400μM ATP存在下测量抑制，和/或(ii)所述CD39表达于人类细胞的表面上，任选地其中所述人类细胞为如实施例5中所描述的初级单核细胞。
5.如权利要求3所述的抗CD39抗体，其中所述抗CD39抗体以约0.3nM至约1nM、或约0.3nM至1nM、或约0.5nM至约1nM、或约0.5nM至1nM的IC50抑制CD39酶活性，任选地其中(i)在20μM ATP或400μM ATP存在下测量抑制，和/或(ii)所述CD39表达于人类细胞的表面上，任选地其中所述人类细胞为如实施例5中所描述的初级单核细胞。
6.如权利要求1-5中
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗CD39抗体，其中所述抗CD39抗体为嵌合、人源化或面饰化抗体或其抗原结合片段。
8.如权利要求1-6中任一项所述的抗CD39抗体，其中所述抗CD39抗体为人类抗体或其抗原结合片段。
9.如前述权利要求中任一项所述的抗CD39抗体，其中所述抗体还包含选自变异型人类IgG1、变异型人类IgG2、变异型人类IgG3或变异型人类IgG4的变异型重链恒定区，和任选地人类轻链恒定区。
10.如权利要求9所述的抗CD39抗体，其中所述变异型重链恒定区相对于野生型重链恒定区具有增强或降低的效应功能。
11.如权利要求9所述的抗CD39抗体，其中所述变异型人类IgG重链恒定区包含SEQ IDNO:2、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:5。
12.如权利要求1-8中任一项所述的抗CD39抗体，其中所述抗体还包含野生型人类IgG重链恒定区和任选地人类轻链恒定区。
13.如权利要求12所述的抗CD39抗体，其中所述野生型人类IgG重链恒定区包含SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4。
14.如权利要求9-13中任一项所述的抗CD39抗体，所述抗CD39抗体包含人类轻链κ恒定区，任选地其中所述人类轻链恒定区包含SEQ ID NO:6。
15.如权利要求1所述的抗CD39抗体，其中所述抗体具有包含所述重链可变区的重链和包含所述轻链可变区的轻链，其中
16.如权利要求1所述的抗CD39抗体，其中所述抗体具有包含所述重链可变区的重链和包含所述轻链可变区的轻链，其中
17.如权利要求15或16所述的抗CD39抗体，其中所述抗CD39抗体：
18.如权利要求17所述的抗CD39抗体，其中所述抗CD39抗体以约0.05nM至约0.5nM、或约0.05nM至约0.4nM、或约0.05nM至约0.3nM的IC50抑制CD39酶活性，任选地其中(i)在20μMATP或400μM ATP存在下测量抑制，和/或(ii)所述CD39表达于人类细胞的表面上，任选地其中所述人类细胞为如实施例5中所描述的初级单核细胞。
19.如权利要求17所述的抗CD39抗体，其中所述抗CD39抗体以约0.3nM至约1nM、或约0.3nM至1nM、或约0.5nM至约1nM、或约0.5nM至1nM的IC50抑制CD39酶活性，任选地其中(i)在20μM ATP或400μM ATP存在下测量抑制，和/或(ii)所述CD39表达于人类细胞的表面上，任选地其中所述人类细胞为如实施例5中所描述的初级单核细胞。
20.如权利要求1-19中任一项所述的抗CD39抗体，其中所述抗体与参考抗体竞争结合于人类CD39达至少约55％、60％、65％、70％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％，如在竞争流动测定中所测量，其中所述参考抗体为
21.一种抑制CD39酶活性的方法，所述方法包括使CD39与前述权利要求中任一项所述的抗CD39抗体接触。
22.一种用于在有需要的受试者中增加细胞外ATP或激活免疫系统的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效疗...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种与人类cd39特异性结合的抗cd39抗体，所述抗cd39抗体包含
2.如权利要求1所述的抗cd39抗体，
3.如权利要求1或2所述的抗cd39抗体，其中所述抗cd39抗体：
4.如权利要求3所述的抗cd39抗体，其中所述抗cd39抗体以约0.05nm至约0.5nm、或约0.05nm至约0.4nm、或约0.05nm至约0.3nm的ic50抑制cd39酶活性，任选地其中(i)在20μmatp或400μm atp存在下测量抑制，和/或(ii)所述cd39表达于人类细胞的表面上，任选地其中所述人类细胞为如实施例5中所描述的初级单核细胞。
5.如权利要求3所述的抗cd39抗体，其中所述抗cd39抗体以约0.3nm至约1nm、或约0.3nm至1nm、或约0.5nm至约1nm、或约0.5nm至1nm的ic50抑制cd39酶活性，任选地其中(i)在20μm atp或400μm atp存在下测量抑制，和/或(ii)所述cd39表达于人类细胞的表面上，任选地其中所述人类细胞为如实施例5中所描述的初级单核细胞。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗cd39抗体，其中所述抗cd39抗体为单克隆抗体或其抗原结合片段。
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗cd39抗体，其中所述抗cd39抗体为嵌合、人源化或面饰化抗体或其抗原结合片段。
8.如权利要求1-6中任一项所述的抗cd39抗体，其中所述抗cd39抗体为人类抗体或其抗原结合片段。
9.如前述权利要求中任一项所述的抗cd39抗体，其中所述抗体还包含选自变异型人类igg1、变异型人类igg2、变异型人类igg3或变异型人类igg4的变异型重链恒定区，和任选地人类轻链恒定区。
10.如权利要求9所述的抗cd39抗体，其中所述变异型重链恒定区相对于野生型重链恒定区具有增强或降低的效应功能。
11.如权利要求9所述的抗cd39抗体，其中所述变异型人类igg重链恒定区包含seq idno:2、seq id no:3或seq id no:5。
12.如权利要求1-8中任一项所述的抗cd39抗体，其中所述抗体还包含野生型人类igg重链恒定区和任选地人类轻链恒定区。
13.如权利要求12所述的抗cd39抗体，其中所述野生型人类igg重链恒定区包含seq idno:1或seq id no:4。
14.如权利要求9-13中任一项所述的抗cd39抗体，所述抗cd39抗体包含人类轻链κ恒定区，任选地其中所述人类轻链恒定区包含seq id no:6。
15.如权利要求1所述的抗cd39抗体，其中所述抗体具有包含所述重链可变区的重链和包含所述轻链可变区的轻链，其中
16.如权利要求1所述的抗cd39抗体，其中所述抗体具有包含所述重链可变区的重链和包含所述轻链可变区的轻链，其中
17.如权利要求15或16所述的抗cd39抗体，其中所述抗cd39抗体：
18.如权利要求17所述的抗cd39抗体，其中所述抗cd39抗体以约0.05nm至约0.5nm、或约0.05nm至约0.4nm、或约0.05nm至约0.3nm的ic50抑制cd39酶活性，任选地其中(i)在20μmatp或400μm atp存在下测量抑制，和/或(ii)所述cd39表达于人类细胞的表面上，任选地其中所述人类细胞为如实施例5中所描述的初级单核细胞。
19.如权利要求17所述的抗cd39抗体，其中所述抗cd39抗体以约0.3nm至约1nm、或约0.3nm至1nm、或约0.5nm至约1nm、或约0.5nm至1nm的ic50抑制cd39酶活性，任选地其中(i)在20μm atp或400μm atp存在下测量抑制，和/或(ii)所述cd39表达于人类细胞的表面上，任选地其中所述人类细胞为如实施例5中所描述的初级单核细胞。
20.如权利要求1-19中任一项所述的抗cd39抗体，其中所述抗体与参考抗体竞争结合于人类cd39达至少约55％、60％、65％、70％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％，如在竞争流动测定中所测量，其中所述参考抗体为
21.一种抑制cd39酶活性的方法，所述方法包括使cd39与前述权利要求中任一项所述的抗cd39抗体接触。
22.一种用于在有需要的受试者中增加细胞外atp或激活免疫系统的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效疗法或治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的抗cd39抗体中的任一者。
23.一种治疗癌症或实现癌症预防的方法，所述方法包括向患有癌症或具有患癌症风险的受试者施用有效疗法或治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的抗cd39抗体中的任一者。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述癌症为恶性血液病或实体肿瘤。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·E·鲍曼，A·P·X·陈，E·费尔南德斯萨拉斯，N·P·C·沃克，X·赵，胡耀华，聂思惟，顾继杰，
申请(专利权)人：艾库斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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