【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利技术涉及农用化学活性成分或药物活性成分递送系统的。本专利技术主要涉及某些固态形式的组合物，其包括作为组分(a)至少一种农用化学或药物活性成分，作为组分(b)尿素，以及作为组分(c)至少一种非-离子表面活性剂。本专利技术还涉及通过本专利技术上下文中定义的方法可获得或获得的产物。本专利技术进一步涉及包含这些组合物或产物的制剂，以及通过将这些组合物或产物用水或含表面活性剂的水溶液稀释可获得或获得的施用混合物。本专利技术另外还涉及制备这些组合物、产物、制剂和施用混合物的方法，以及它们的用途和使用这些组合物、产物、制剂和施用混合物的方法。
技术介绍
1、难溶性活性成分(active ingredients)(活性成分(actives))向目标生物体的递送在农学和药理学中都是一个主要挑战。在几乎所有情况下，功效要求活性分子到达植物(对于除草剂、内吸性杀菌剂(systemic fungicide)和杀虫剂)或人类或兽医患者的循环系统。在药学科学中，这典型通过无定形固体分散体来实现，例如int.j.pharm.2020,586,11950中所述。活性药物成分(api)使用溶剂浸渍到聚合物基质中，随后去除溶剂。api从聚合物中扩散出来并在患者的胃或小肠中溶解，这一过程得以实现是由于活性成分在聚合物基质中处于非-结晶状态的事实。这会加速溶解并且可以达到活性成分的过-饱和浓度。类似的制剂策略，例如浸渍于硅胶上，在药理学中也是已知的。
2、尽管在农业领域存在许多有活性、低-溶解度的活性成分，但用于药物活性成分类型的基质包封策略在实际应用
3、本领域有一些已知的策略可以提高低溶解度农药(特别是低水溶性)的吸收。在某些情况下，可以在合适的溶剂中溶解足够量的活性成分，该溶剂能够携带活性成分进入叶片，例如作为乳油已知的制剂类型。然而，通常活性成分被研磨至几微米大小，悬浮在水中，并加入到喷雾桶中。活性成分从这种被称为悬浮剂的制剂类型中递送，通常通过向喷雾混合物中添加单独的溶剂来增强，典型是作物油浓缩物或大豆油甲酯或菜籽油甲酯。
4、虽然这些方法在商业农业中广泛使用，但它们有显著的局限性。作物油浓缩物和其他添加剂增加了施用方法的成本和复杂性，并且表现出不一致的结果(尤其在土壤上)。油类佐剂对于种子处理没有帮助。此外，对于特别难溶的活性成分，添加剂的增溶作用不足。因此，在农业中需要一种方法，以在喷雾混合物中快速释放低-溶解度的农业活性成分(典型为农药)，以细小、低-结晶度的颗粒表现出增强的溶解度并且将活性成分向植物、土壤、真菌或其他目标递送。
5、目前，大多数新的活性成分，特别是活性农用化学成分或活性药物成分，表现出溶解度差的特性并且随后生物利用率降低。在活性药物成分(apis)领域，一种克服这些问题的方法是将无定形api嵌入水-溶性聚合物中形成无定形固体分散体(asd)，因为这些可以提高难溶性药物的口服生物利用率。当这些系统与胃肠道介质接触时，会发生溶解并达到过饱和状态，这种状态或多或少由聚合物稳定。这种所谓的“弹簧和降落伞”方法已被证明可以显著提高水-溶性差的apis的生物利用率。在给药这些apis时的一个主要挑战是药物性能高度个体间的差异性。无定形固体分散体的另一个固有问题是固态的不稳定性，这导致药物和/或赋形剂在储存期间有重结晶的趋势。这可能伴随着溶解度和生物利用率的下降。
6、in 369969涉及用于改善安全处理和其他特性的杀虫剂(毒死蜱(chlorpyriphos)、马拉硫磷(malathion)、氟氯菊酯(bifenthrin)和氯氰菊酯(cypermethrin))的尿素复合物。
7、us 4,065,289公开了含有植物肥料的除草剂组合物。
8、us 5,714,157教导了通过挤出形成的某些水-分散性粒状农业组合物，其包含活性成分、碱、尿素、尿素改性剂以及任选的其他添加剂。
9、us 5,474,971关于某些快速崩解颗粒组合物，其在高温下通过模具或筛网挤压干燥的预混物制成，包含活性成分、水-溶性稀释剂和至少两种其他添加剂。
10、wo 2014/093522公开了(一种生产方法)适合制备接近稳定的微-乳液的挤出型农药颗粒组合物，所述颗粒组合物包括尿素、非-离子表面活性剂、农药活性成分和水。
11、us2016/0050913涉及一种通过横向挤出造粒机将粉状组合物模塑成颗粒来制造某些农业和园艺颗粒制剂的方法。
12、j.pharm.sci.1966,(55),581-583研究了通过固溶体和低共熔混合物制备的氯霉素-尿素样品的溶解速率和胃肠道吸收。
13、in 182620涉及维生素e及其酯的尿素复合物的制备方法。
14、international journal of pharmaceutics 1997,156,175-180旨在通过尿素或甘露醇(mannitol)固体分散体系提高难溶于水的药物氧氟沙星(ofloxacin)的溶解速率。
15、j.pharm.sci.,2008,vol.97,no.3,1191-1201报道了盐酸阿米洛利(amiloridehydrochloride)在尿素中的加合反应。
16、j.pharmacy pharmacology,2007,59,1501-1507公开了马来酸依那普利(enalapril maleate)的尿素包合物，以改善药学特性。
17、j.incl.phenom.macrocycl.chem.2008,60,203-209研究了格列吡嗪(glipizide)的尿素共-包合物，以改善溶解特性。
18、j.pharm,innov.,2008,3,249-57探讨了使用六方尿素通过尿素包合反应(使用尼可地尔(nicorandil)作为模型药物)减少水分敏感药物的水分敏感性/吸湿性的方法。
19、powder technology 2014,257,168-174评估了通过溶剂蒸发、电喷雾和冷冻干燥的方法制备的克拉霉素(clarithromycin)-尿素固体分散体。
20、j.incl.phenom.macrocycl.chem.2015,81,105-120报道了辛伐他汀(simvastatin)的尿素共-包合物的研究，以改善药学特性。
21、drug development and industrial pharmacy 2015,41(9),1401-1415提供了关于固体分散体分类的综述：与(i)稳定性和溶解度(ii)制备和表征技术的相关性。
22、drug deliver本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种在25℃和1013mbar下呈固态形式的组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，包含
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中组分(c)的总量与组分(a)的总量的重量比在约0.1至约0.65的范围内，基于组合物的总重量计。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中组分(c)的总量与组分(a)的总量的重量比在约0.2至约0.55的范围内，基于组合物的总重量计。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的组合物，
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的组合物，其中组分(a)和(b)基本上存在于同一相中。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物的熔点比纯尿素的熔点至少低2℃，通过差示扫描量热法测量。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的组合物，其中组合物为包合物或其中组合物为固溶体。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的组合物，其中组分(a)的一种或多种活性成分的纳米颗粒是将组合物加入在25℃和1013mbar下pH值约为7的水中形成的，水量至少为组
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的组合物，
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的组合物，其中组分(c)的至少一种表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值约为3或更高。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的组合物，其中组分(c)包含或由一种或多种非离子表面活性剂组成，所述非离子表面活性剂选自：(聚)烷氧基化醇、(聚)烷氧基化磷酸酯和(聚)烷氧基化三苯乙烯基苯酚，其中组分(c)优选包含或由一种或多种非离子表面活性剂组成，所述非离子表面活性剂选自：(聚)乙氧基化线性饱和或单不饱和C12-C18醇和线性饱和或单不饱和C12-C18醇的(聚)乙氧基化磷酸酯。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的组合物，还包括作为组分(d)的一种或多种不同于组分(c)的聚合物分散剂，优选选自聚羧酸酯及其盐(优选钠盐)、马来酸酐-异丁烯共聚物及其盐(优选钠盐)、氧化苯乙烯和环氧乙烷的嵌段共聚物、木质素磺酸盐，及其混合物。
14.根据权利要求1至13中任意一项所述的组合物，其中所述组合物包含作为组分(e)的一种或多种不同于组分(c)和(d)的润湿剂，其中优选所述组合物包含作为组分(e)的一种或多种具有非线性结构的润湿剂，其中组分(e)不同于组分(c)和(d)，其中组分(e)的总量优选在约5重量％至约30重量％的范围内，基于组合物的总重量计。
15.根据权利要求1至14中任意一项所述的组合物，其中组合物包含作为组分(f)的一种不同于组分(c)、(d)和(e)的水溶性聚合物粘合剂，优选选自纤维素醚及其盐，更优选水溶性甲基纤维素聚合物、水溶性羟丙基甲基纤维素聚合物，及其混合物。
16.一种产物，其通过挤压根据权利要求1至15中任意一项定义的组合物可获得或获得。
17.一种产物，其通过熔融根据权利要求1至15中任意一项定义的组合物并随后将熔融的组合物冷却至55℃以下可获得或获得。
18.一种制备根据权利要求1至15中任意一项定义的组合物的方法，其特征在于以下步骤：
19.一种产物，其通过根据权利要求18所述的方法可获得或获得，其中，在25℃下将该产物加入足以溶解尿素的水中时，组分(a)的一种或多种活性成分基本上以纳米颗粒的形式存在，经动态光散射测定其直径基本上100nm以下。
20.一种产物，其通过根据权利要求18所述的方法可获得或获得，其中，在25℃下将该产物加入到足以溶解尿素的水性乳化剂稀释液中时，可得到组分(a)的一种或多种活性成分的液态乳液，该乳液是稳定的，在25℃下能防止所述的组分(a)的一种或多种活性成分结晶至少30分钟。
21.一种施用混合物，包含
22.一种制剂，其包含根据权利要求1至17、19或20中任意一项所定义的组合物或产物，和一种或多种其它组分，其选自：佐剂、25℃和1013mbar下的液态组分、25℃和1013mbar下的固态活性成分，及其混合物。
23.根据权利要求1至17或19至22中任意一项定义的包含农药活性成分的组合物、产物、施用混合物或制剂，用于防治不想要的植被、植物害虫、(植物病原性)真菌或(植物病原性)线虫的方法中。
24.一种防治不想要的植被、植物害虫、植物病原性真菌或植物病原性线虫的方法，其包含根据权利要求1至17或19至22中任意一项所定义的包含农药活性成分的组合物、产物、施用混合物或制剂施用于不想要的植被、植物害虫、植物病...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在25℃和1013mbar下呈固态形式的组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，包含
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中组分(c)的总量与组分(a)的总量的重量比在约0.1至约0.65的范围内，基于组合物的总重量计。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中组分(c)的总量与组分(a)的总量的重量比在约0.2至约0.55的范围内，基于组合物的总重量计。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的组合物，
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的组合物，其中组分(a)和(b)基本上存在于同一相中。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物的熔点比纯尿素的熔点至少低2℃，通过差示扫描量热法测量。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的组合物，其中组合物为包合物或其中组合物为固溶体。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的组合物，其中组分(a)的一种或多种活性成分的纳米颗粒是将组合物加入在25℃和1013mbar下ph值约为7的水中形成的，水量至少为组合物重量的约5倍。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的组合物，
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的组合物，其中组分(c)的至少一种表面活性剂的亲水亲油平衡(hlb)值约为3或更高。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的组合物，其中组分(c)包含或由一种或多种非离子表面活性剂组成，所述非离子表面活性剂选自：(聚)烷氧基化醇、(聚)烷氧基化磷酸酯和(聚)烷氧基化三苯乙烯基苯酚，其中组分(c)优选包含或由一种或多种非离子表面活性剂组成，所述非离子表面活性剂选自：(聚)乙氧基化线性饱和或单不饱和c12-c18醇和线性饱和或单不饱和c12-c18醇的(聚)乙氧基化磷酸酯。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的组合物，还包括作为组分(d)的一种或多种不同于组分(c)的聚合物分散剂，优选选自聚羧酸酯及其盐(优选钠盐)、马来酸酐-异丁烯共聚物及其盐(优选钠盐)、氧化苯乙烯和环氧乙烷的嵌段共聚物、木质素磺酸盐，及其混合物。
14.根据权利要求1至13中任意一项所述的组合物，其中所述组合物包含作为组分(e)的一种或多种不同于组分(c)和(d)的润湿剂，其中优选所述组合物包含作为组分(e)的一种或多种具有非线性结构的润湿剂，其中组分(e)不同于组分(c)和(d)，其中组分(e)的总量优选在约5重量％至约30重量％的范围内，基于组合物的总重量计。
15.根据权利要求1至14中任意一项所述的组合物，其中组合物包含作为组分(f)的一种不同于组分(c)、(d)和(e)的水溶性聚合物粘合剂，优选选自纤维素醚及其盐，更优选水溶性甲基纤维素聚合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·摩根斯顿，G·K·小温德勒，
申请(专利权)人：拜耳作物科学有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：
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