局部应用的药物制剂制造技术

本发明专利技术描述了用于将微溶的ＰＤＥ４抑制剂进行给药的局部药物制剂。用这种剂型观察到了令人吃惊的良好的全身生物利用度。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药学
并且描述了一种包含作为活性成分的微溶的PDE 4抑制剂的可局部应用的药物制剂。本专利技术还涉及一种制备该局部应用的药物制剂的方法以及其用于治疗皮肤病症、眼睛病症和气管病症的应用。现有技术作为治疗炎症，尤其是气管病症如哮喘或气道阻塞(例如，COPD＝慢性阻塞性肺疾病)的新一代活性成分，目前环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特定地是4型)特别令人感兴趣。目前许多PDE4抑制剂正在进行临床试验，包括包含活性成分N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN罗氟司特)的用于口服给药的剂型。在WO 95/01338中描述了这种化合物和具有苯甲酰胺结构的其它化合物以及其作为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的应用。在WO95/01338中还建议用这些活性成分来治疗某些皮肤病症(如，皮肤病)。WO 00/53182建议罗氟司特或其N-氧化物治疗多发性硬化的应用。对于治疗皮肤病症而言，希望在适于局部应用的药物制剂中提供活性药物成分。但是，正如本领域技术人员所知道的那样，如果要将溶解度十分低的活性成分进行给药，则提供局部应用的剂型可能很难或者不能提供。因此，例如，WO 95/01338中所述的PDE4抑制剂N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN罗氟司特)在水中的溶解度在21℃下仅为0.53mg/l。本专利技术的说明现在已经令人吃惊地发现，包含微溶的PDE4抑制剂罗氟司特的局部用药物制剂在局部皮肤应用来治疗皮肤病时表现出十分良好的作用。还完全令人吃惊地发现，除局部作用外，其全身作用优良，可以与口服剂型相提并论。因此，本专利技术的第一个方面是一种可以局部给药并且包含活性药物成分以及一种或多种适于局部给药的药物载体和/或赋形剂的药物制剂，所说的活性药物成分是选自罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物以及其盐的化合物。罗氟司特是式I化合物的INN， 其中，R1是二氟甲氧基，R2是环丙基甲氧基和R3是3，5-二氯吡啶-4-基。这种化合物的化学名是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN罗氟司特)。罗氟司特N-氧化物的化学名为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基1-氧化物)苯甲酰胺。在国际专利申请WO 95/01338中描述了这种式I的化合物、其盐、N-氧化物、其盐以及这些化合物作为磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂的应用。对于式I化合物而言适宜的盐—取决于取代基—是所有的酸加成盐，特别是所有与碱形成的盐。可特别提及的是无机和有机酸和碱的药理学上可接受的盐即药学技术中所用的盐。可以用普通技术人员公知的方法将药理学上不可接受的盐，例如可能是工业规模下制备本专利技术化合物的方法的初始产物，转化成药理学上可接受的盐。一方面，这些适宜的物质可以是与酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-羟基-2-萘甲酸形成的水溶和水不溶的酸加成盐，以等克分子比例的量使用该酸来制备所说盐，或者根据所说的酸是一元还是多元的以及根据需要那一种盐对其进行变化。另一方面，与碱形成的盐也特别合适。可以提及的碱盐的实例有锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍鎓盐，还是可以用等克分子比例量的碱来制备盐或者可以对其进行变化。本专利技术药物制剂中活性药物成分的比例(以最终药物制剂的重量为基础的重量百分比；w/w)通常为0.001至50重量％。活性药物成分的比例优选地高至1重量％。本专利技术适于局部给药的药用载体和/或赋形剂优选普通技术人员公知的与用于皮肤给药(＝皮肤病学)的药物制剂有关的常规载体和/或赋形剂。可提及的实例有适于制备扑粉、乳剂、混悬液、喷雾、油类物质、软膏、含脂软膏、乳膏、糊剂、凝胶、泡沫或溶液、以及经皮治疗系统的载体和/或赋形剂。本专利技术的局部药物制剂可以用普通技术人员熟悉的方法进行制备。例如，在教科书“Pharmazeutische Technologie”(Sucker，Fuchs，Speiser，Georg Thieme Verlag，1978从第629页开始)中，已经对常规的皮肤病学及其产品、以及用于各药物制剂的优选的载体和/或赋形剂进行了描述。在本专利技术的第一个实施方案中，本专利技术的局部药物制剂是半固体的剂型。可提及的实例特别是软膏(例如溶液软膏、混悬液软膏)、乳膏、凝胶或糊剂。水包油或油包水乳剂通常被称为乳膏。主要用于油相的是脂肪醇，例如月桂醇、鲸蜡醇或硬脂醇，脂肪酸，例如棕榈酸或硬脂酸，液体或固体石蜡或地蜡、液体或固体蜡，例如肉豆蔻酸异丙酯，天然或部分合成的脂肪，例如椰子脂肪酸甘油三酯，硬化油，例如氢化花生油或蓖麻油，或甘油的部分脂肪酸酯，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。适宜的乳化剂有表面活性物质，例如非离子表面活性剂，例如多元醇的脂肪酸酯或其氧化乙烯加成物，如聚甘油脂肪酸酯或聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(TweenICI，)、脱水山梨醇脂肪酸酯(SpanICI)，例如，脱水山梨醇油酸酯和/或脱水山梨醇异硬脂酸酯、甾醇，还有聚氧化乙烯脂肪醇醚或脂肪酸酯，或阴离子表面活性剂如脂肪醇硫酸酯的碱金属盐，例如硫酸月桂酯钠、硫酸鲸蜡酯钠或硫酸硬脂基酯钠，其通常在所说的脂肪醇，例如鲸蜡醇或硬脂醇存在下使用。还可以向水相中加入可以防止乳膏变干的特殊物质(alia agent)，例如多元醇如甘油，山梨醇，丙二醇和/或聚乙二醇，还可以向其中加入防腐剂、香料等等。软膏可以是无水的并且可以包含作为基质的适于局部应用并且在体温下是液体的石蜡，尤其是低粘度的石蜡，还可以是所述天然或部分合成的脂肪，例如椰子脂肪酸甘油三酯，硬化油，例如氢化花生油或蓖麻油，甘油的部分脂肪酸酯，例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯，硅酮类物质，例如聚二甲基硅氧烷，例如六甲基二硅醚或八甲基三硅氧烷，和例如，所提及的与含水乳膏有关的并且可以增加吸水能力的脂肪醇，以及甾醇、羊毛蜡、其它乳化剂和/或其它添加剂。在凝胶的情况中，其被分为含水、无水和低水含量凝胶，其是由可膨胀的形成凝胶的材料组成的。适宜的主要是以无机或有机大分子为基础的透明的水凝胶。具有形成凝胶性质的大分子无机组分主要是含水或吸水的硅酸盐类物质，如硅酸铝类物质，例如皂土、硅酸铝镁，例如Veegum-Vanderbilt Exp.Corp.，或胶体二氧化硅，例如Aerosil-Degussa。所用大分子有机物质的实例有天然、半合成或合成的聚合物。天然和半合成的聚合物有例如得自具有不同碳水化合物单元的多糖物质，如纤维素、淀粉、黄蓍胶、阿拉伯胶、琼脂、明胶、海藻酸及其盐，例如海藻酸钠及其衍生物，低级烷基纤维素，例如甲基-或乙基纤维素、羧基-或羟基低级烷基纤维素，例如羧甲基-或羟丙基纤维素。合成的形成凝胶的聚合物单元有，例如，不饱和的、被取代的脂族化合物如乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸或甲基丙烯酸。该类聚合物可提及的实例有聚乙烯醇衍生物，如Polyviol-Wacker、聚乙烯吡咯烷酮，如Kollidon本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于局部施用的药物制剂，其包含活性药物成分和一种或多种适于局部给药的药学载体和／或赋形剂，其中所说的活性药物成分是选自罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特吡啶残基的Ｎ－氧化物或其盐的化合物。

【技术特征摘要】
DE 2002-5-28 10223828.6;DE 2003-3-14 10311613.3;EP1.适于局部施用的药物制剂，其包含活性药物成分和一种或多种适于局部给药的药学载体和/或赋形剂，其中所说的活性药物成分是选自罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特吡啶残基的N-氧化物或其盐的化合物。2.如权利要求1所述的适于局部施用的药物制剂，其中罗氟司特是式I的化合物， 其中R1是二氟甲氧基，R2是环丙基甲氧基和R3是3，5-二氯吡啶-4-基。3.如权利要求1所述的局部药物制剂，其是选自软膏(例如溶液型软膏、混悬液型软膏)、乳膏、凝胶或糊剂的半固体剂型。4.如权利要求1所述的局部药物制剂，其是经皮治疗系统(TTS)。5.罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物或其盐用于制备通过皮肤给药来全身治疗认为可以通过使用PDE4抑制剂来治疗或预防的疾病的局部药物制剂的应用。6.罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物或其盐用于制备通过皮肤给药来治疗认为可以通过使用PDE4抑制剂来治疗或预防的皮肤病症的局部药物制剂的应用。7.用于治疗患有认为可以通过使用PDE4抑制剂来治疗或预防的皮肤病的哺乳动物的方法，其中所说的哺乳动物包括人，其特征在于，将治疗有效和药理学适宜量的选自化合物罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物及其盐的活性药物成分给药于患病的哺乳动物，并且所说的活性药物成分是以权利要求1所述的本发明的局部药物制剂的形式进行给药的，并且通过皮肤给药来进行给药。8.如权利要求7所述的方法，其中所说的皮肤病是牛皮癣(普通型)、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒伤、生殖区域的瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮或其它增生性、...

【专利技术属性】
技术研发人员：C博尔勒，R林德，
申请(专利权)人：尼科梅德有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]