愈创甘油醚组合药物的持续释放制造技术

本发明专利技术涉及愈创甘油醚与可选的第二种药物的新颖的药学改性释放制剂，所述第二种药物优选地选自右美沙芬和伪麻黄碱。该制剂可以包含一种亲水性聚合物，优选为羟丙基甲基纤维素，和一种水不溶性聚合物，优选为丙烯酸树脂，其比例范围为约一比一（１∶１）至约九比一（９∶１），更优选为约三比二（３∶２）至约六比一（６∶１），最优选为二比一（２∶１）至约四比一（４∶１），按重量计。这种制剂能够使治疗上有效的愈创甘油醚生物利用度达人类受治疗者服药后至少十二小时。本发明专利技术还涉及改性释放产品，它具有两个部分：第一部分具有愈创甘油醚的即时释放制剂，第二部分具有愈创甘油醚的持续释放制剂，其中这一个或两个部分进一步包含右美沙芬。该改性释放产品的最大愈创甘油醚血清浓度等于即时释放愈创甘油醚片，并且能够使治疗上有效的愈创甘油醚生物利用度达人类受治疗者服药后至少十二小时。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
愈创甘油醚组合药物的持续释放的制作方法相关申请的交叉参考本申请是2003年4月4日提交而尚未分配申请号的美国专利申请和2003年4月4日提交而尚未分配申请号的美国专利申请的部分继续申请，二者都是2002年4月15日提交的美国专利申请No.10/121,706(未决)的部分继续申请，该申请又是2000年4月28日提交，申请号为09/559,542的美国专利No.6,372,252(颁布日为2002年4月16日)的部分继续申请，二者均全文结合在此作为参考。
技术介绍
本专利技术涉及口服给药的改性释放制剂及其制备方法，所述制剂包含愈创甘油醚与可选的至少一种另外药物的组合。确切而言，本专利技术涉及一种持续释放制剂，该制剂维持愈创甘油醚和可选的该另外药物的治疗上有效的血液浓度持续约十二小时。本专利技术进一步涉及这样的组合，该组合证明了最大血清浓度等同于即时释放片，同时维持治疗上有效的血液浓度达约十二小时。持续释放药物制剂为临床医师和他们的患者提供显著优于即时释放制剂的优点。持续释放剂型提供比它们相应的即时释放制剂更少的每日剂量给药。例如，400mg半衰期短的即时释放药物、例如愈创甘油醚的标准剂量方案需要在十二小时内给药三次，以维持足够的生物利用度，达到所需的治疗效果。这导致患者显示一系列三种血清浓度曲线，表现出药物迅速升高，继之以相似的迅速降低。其结果是，患者仅有很短的适合于最优疗法的药剂血液浓度窗口。另一方面，1200mg持续释放剂型可以要求每十二小时给药一次，以达到治疗效果。持续释放剂型一般控制药物吸收的速率，以避免过度的药物吸收，同时维持药物的有效血液浓度，以为患者提供长时间一致的治疗效果。除了减少服药频率和提供更加一致的治疗效果以外，持续释放剂型一般有助于减少由药物所导致的副作用。因为持续释放剂型以缓慢增长的量递送药物，而即时释放制剂为循环的高-低浓度，因此患者的身体容易消化药物，从而避免不需要的副作用。就接受自我给药疗法的患者而言，持续释放剂型一般导致更大的顺应性，因为服药频率更低，所消耗的剂量单元的数量更低，减少了不需要的副作用。一般而言，持续释放制剂含有与聚合物材料或者材料的掺合物混合或被其覆盖的药物颗粒，它耐受于胃和/或肠中的降解或分解达选定的时间。药物的释放可以通过吸水、侵蚀、破裂、扩散或相似作用而发生，这些作用依赖于所使用的聚合物材料或聚合物掺合物的属性。按照惯例，药物制造商已经使用亲水性水胶体胶凝聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素已知也称羟丙甲纤素，在本申请中可互换使用)、羟丙基纤维素或支链淀粉，用于配制持续释放片剂或胶囊剂。这些聚合物在暴露于低pH的水性环境时首先生成凝胶，从而缓慢扩散包含在聚合物基质内的活性药剂。不过，当凝胶进入更高的pH环境，例如存在于肠中时，它溶解导致较少受控制的药物释放。为了在较高pH环境中提供更好的持续释放性质，一些药物制造商使用仅在较高pH下溶解的聚合物，例如丙烯酸树脂、丙烯酸胶乳分散体、乙酸纤维素邻苯二甲酸盐和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐，单独或者与亲水性聚合物联合使用。一般而言，这些制剂是这样制备的，将药剂与亲水性聚合物或者亲水性和水不溶性聚合物的微细粉碎粉末组合。将这些成分混合，用水或有机溶剂造粒，将颗粒干燥。然后通常将干颗粒进一步与各种药物添加剂掺合，压制成片。尽管这些类型的制剂已经成功地被用于制造证明有持续释放性质的剂型，不过这些制剂一般不具有长时间所需的药剂释放特征或血清浓度。这些持续释放制剂一般导致药物在血流中的出现延迟，从而延缓治疗效果。另外，当药物真正出现时，它的最大血清浓度(Cmax)低于最有效治疗结果所需的最大浓度。此外，大多数声称十二小时效力的制剂在六至八小时内释放几乎全部的药物，使制剂在接近十二小时周期结束时不太有效。为了防止药物的血清浓度在长时间期间下降至治疗有效水平(Cmin)以下，很多制造商增加剂型的药物浓度。不过，药物浓度(强度)的增加导致副作用的伴随增加。其他药物制造商已经制备了含有即时释放制剂与持续释放制剂的组合的片剂和胶囊剂，以改善某些持续释放剂型的释放特征。尽管这种解决方案提高了一些制剂中药物出现在血流中之前的Cmax和时间长度，不过，延长治疗效果没有得到改善。此外，药剂具有不同的溶解度性质和pH依赖性，这些影响溶解速率和生物利用度。生物利用度也能受到大量因素的影响，例如所用助剂的量与类型、造粒过程、压片的力(在片剂制造中)、可用于溶解的表面积、和环境因素，例如胃中的搅拌作用和食物的存在与否。由于这些大量因素，特定制剂在长效固体剂型的制备中扮演重要角色，特别是在达到适合于最佳治疗效果的生物利用度的固体剂型的制备中。愈创甘油醚、即3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-丙二醇，是一种祛痰剂，它增加呼吸道液体分泌，有助于稀释痰液。通过降低分泌物的粘度，愈创甘油醚增加咳嗽反射和纤毛作用除去蓄积在气管与支气管的分泌物的效率。愈创甘油醚容易从肠道吸收，被迅速代谢，在尿中排泄。愈创甘油醚的典型血浆半衰期为大约一小时。当使用即时释放剂量时，愈创甘油醚的迅速代谢和排泄仅提供较短的治疗有效性窗口。盐酸伪麻黄碱是一种口服有活性的拟交感神经胺，对鼻粘膜发挥减充血作用。伪麻黄碱产生与麻黄碱相似的外周效果，和与安非他明相似、但是强度较低的中枢效果。它具有兴奋效果的潜在性。在推荐的口服剂量下，它对血压正常的成人具有很少或者没有增压效果。已经显示伪麻黄碱的平均消除半衰期为4-6小时。右美沙芬发挥中枢性升高咳嗽阈值的作用。它没有止痛或成瘾性。主要循环代谢产物是右啡烷。需要能够长时间持续治疗有效的单独与组合的愈创甘油醚持续释放剂型。进而需要这样的愈创甘油醚单独与组合的持续释放剂型，这些制剂导致Cmax等同于即时释放制剂，与即时释放制剂一样快速地出现在血流中，并且持续治疗效果。
技术实现思路
本专利技术涉及在配制改性的释放愈创甘油醚和愈创甘油醚组合剂型中的策略和设计。本专利技术提供包含愈创甘油醚和至少一种另外药物的持续释放药物制剂。持续释放制剂(SR)可以包含至少一种亲水性聚合物与至少一种水不溶性聚合物的组合。亲水性聚合物与水不溶性聚合物的总重量比范围可以是约一比一(1∶1)至约九比一(9∶1)，更优选为约三比二(3∶2)至约六比一(6∶1)，最优选为约二比一(2∶1)至约四比一(4∶1)。当包含持续释放制剂的药片暴露于低pH水性介质，例如存在于胃中的介质时，聚合物组合胶凝化，导致愈创甘油醚和药物从凝胶中扩散。当药片传递至存在较高pH水性介质的肠时，凝胶开始溶解，从而释放受控量的愈创甘油醚和/或药物。该药片能够长时间释放治疗有效量的愈创甘油醚，例如十二小时或以上，和长时间即时释放至少一种另外的药物，或此二者。本专利技术还涵盖改性的释放组合物，该组合物包含两个部分(例如双层片或胶囊)一个即时释放制剂(IR)和一个持续释放制剂(SR)。每一制剂包含特定量的愈创甘油醚，并且可以可选地含有至少一种另外的药物。即时释放制剂被配制成溶解在水性酸性介质中，例如存在于胃中的介质，以快速释放包含在该部分内的愈创甘油醚，和可选地快速释放至少一种另外的药物。持续释放部分可以包含亲水性聚合物与水不溶性聚合物的组合，二者的比例范围为约一比一(1∶1)至约九比一(9∶1)，更优选为约三比二(本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物递送系统，其中单元剂型包含持续释放部分和即时释放部分，所述持续释放部分包含愈创甘油醚，和可选的第二种药物和包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物的释放延迟基质；所述即时释放部分包含愈创甘油醚；其中单剂量服药后愈创甘油醚在治疗有效水平下生物可利用达至少十二小时。

【技术特征摘要】
US 2002-4-15 10/121,706;US 2003-4-4 10/406,557;US 1.药物递送系统，其中单元剂型包含持续释放部分和即时释放部分，所述持续释放部分包含愈创甘油醚，和可选的第二种药物和包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物的释放延迟基质；所述即时释放部分包含愈创甘油醚；其中单剂量服药后愈创甘油醚在治疗有效水平下生物可利用达至少十二小时。2.权利要求1的药物递送系统，其中所述可选的药物选自右美沙芬和伪麻黄碱。3.权利要求2的药物递送系统，其中所述可选的药物仅仅位于持续释放部分中。4.权利要求2的药物递送系统，其中所述可选的药物仅仅位于即时释放部分中。5.权利要求2的药物递送系统，其中所述可选的药物既位于即时释放部分中也位于持续释放部分中。6.权利要求2的系统，其中所述释放延迟基质包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物，二者的重量比选自1∶1至约9∶1、3∶2至约6∶1和2∶1至约4∶1。7.权利要求2的系统，其中愈创甘油醚的总量在500mg与1300mg之间。8.权利要求7的药物递送系统，其中愈创甘油醚在所述单元剂型中的总量为约600mg至约1200mg。9.权利要求8的系统，其中所述单元剂型的愈创甘油醚Cmax与FDA所指定的三分之一剂量强度即时愈创甘油醚释放片的Cmax是生物等价的。10.权利要求9的系统，其中所述单元剂型含有1200mg愈创甘油醚。11.权利要求10的系统，其中愈创甘油醚的Cmax选自1,000ng/mL与3,750ng/mL之间、1,200ng/mL与3,500ng/mL之间、1,350ng/mL与3,000ng/mL之间和1,450ng/mL与2,750ng/mL之间。12.权利要求9的系统，其中所述单元剂型含有600mg愈创甘油醚。13.权利要求12的系统，其中愈创甘油醚的Cmax选自320ng/mL与l,875ng/mL之间、400ng/mL与1,500ng/mL之间、500ng/mL与1,375ng/mL之间和625ng/mL与1,2 50ng/mL之间。14.权利要求8的系统，其中所述治疗有效水平是根据Cmin测量的。15.权利要求14的系统，其中单元剂型的愈创甘油醚Cmin与FDA所指定的含有400mg愈创甘油醚的即时释放愈创甘油醚片的Cmin是生物等价的。16.权利要求14的系统，其中愈创甘油醚的Cmin选自35ng/mL与75ng/mL之间、40ng/mL与70ng/mL之间、45ng/mL与65ng/mL之间和50ng/mL与60ng/mL之间。17.权利要求8的系统，其中所述治疗有效水平是根据AUCinf测量的。18.权利要求17的系统，其中所述单元剂型含有1200mg愈创甘油醚。19.权利要求18的系统，其中愈创甘油醚的AUCinf选自4,000hr-ng/mL与 12,500hr-ng/mL之间、5,000hr-ng/mL与10,000hr-ng/mL之间、5,500hr-ng/mL与9,500hr-ng/mL之间和6,000hr-ng/mL与9,000hr-ng/mL之间。20.权利要求8的系统，其中所述单元剂型含有600mg愈创甘油醚。21.权利要求20的系统，其中愈创甘油醚的AUCinf选自2,000hr-ng/mL与6,250hr-ng/mL之间、2,500hr-ng/mL与5,000hr-ng/mL之间、2,250hr-ng/mL与4,750hr-ng/mL之间和3,000hr-ng/mL与4,500hr-ng/mL之间。22.权利要求2的药物递送系统，其中所述即时释放部分进一步包含微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。23.权利要求2的药物递送系统，其中愈创甘油醚与右美沙芬的总量之比为约1∶1至约30∶1，按重量计。24.权利要求2的药物递送系统，其中愈创甘油醚与右美沙芬的总量之比为约8∶1至约12∶1，按重量计。25.权利要求2的药物递送系统，其中愈创甘油醚与伪麻黄碱的总量之比为约1∶1至约30∶1，按重量计。26.权利要求2的药物递送系统，其中愈创甘油醚与伪麻黄碱的总量之比为约8∶1至约12∶1，按重量计。27.权利要求1的药物递送系统，其中愈创甘油醚的即时释放量与愈创甘油醚的持续释放量之比为约1∶1至约1∶15，按重量计。28.权利要求1的药物递送系统，其中愈创甘油醚的即时释放量与愈创甘油醚的持续释放量之比为约2∶3至约1∶11，按重量计。29.权利要求1的药物递送系统，其中用于制备所述单元剂型的愈创甘油醚颗粒至少有约60％的粒径在约150μm至2.0mm范围内。30.权利要求1的药物递送系统，其中单元剂型的愈创甘油醚Cmax为至少约1900ng/ml，愈创甘油醚AUCinf为至少7000hr-ng/ml。31.权利要求1的药物递送系统，其中单元剂型的愈创甘油醚Cmax为至少约1000ng/ml，愈创甘油醚AUCinf为至少3500hr-ng/ml。32.权利要求1的药物递送系统，其中根据血清分析的测定，单元剂型的半衰期为至少3小时。33.权利要求1的药物递送系统，其中所述持续释放部分包含约75％至约95％愈创甘油醚、约1％至约15％右美沙芬、约0.5％至约10％亲水性聚合物和约0.5％至约2.5％水不溶性聚合物，按重量计。34.权利要求1的药物递送系统，其中所述单元剂型包含即时释放和持续释放部分，各自包含基本上邻接的平面层，构成双...

【专利技术属性】
技术研发人员：RD戴维斯，RW布卢姆，DJ凯泽，
申请(专利权)人：亚当斯实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]