【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请要求于2023年3月22日提交且申请号为第10-2022-0035142号的韩国专利申请的优先权，上述说明书的全文为本申请的参考文献。本专利技术涉及诱导抗老化基因klotho的表达的新型化合物。
技术介绍
1、在1981年报告的快速老化小鼠(senescence-accelerated mice，sam)中了解到可能存在能够调节动物的老化的基因。在交配akr/j系列的大鼠的过程中，偶然生产的该大鼠与相同系列的大鼠相比更加快速老化，经确认，该大鼠具有多个基因变异。之后，于1990年代报告了一组与老化相关的基因。报告的基因属于recq家族(recq family)，是一种表达称为dna解旋酶(helicase)的基因。据报告，若在该基因中产生变异，则导致早衰或癌症，已知其影响dna的修复而产生。与老化相关的单一基因为于1997年报告的klotho基因。klotho基因在制造高血压大鼠的转化动物模型时偶然发现的，在无法表达该基因的大鼠中，发生早衰现象，寿命缩短。更有趣的是，后来增加该基因的表达的雄性大鼠的寿命延长了20.0％～30.8％，雌性的寿命延长了18.8％～19.0％。这是第一次向世界通报大鼠的寿命可根据单一基因的表达延长或缩短的事实。并且，klotho基因的碱基序列在动物之间非常相似，据报告，大鼠和人的98％相同。这表示，人也可根据klotho基因的表达调节寿命。
2、在人类中，klotho基因位于第13个染色体中，生产碱基序列与β-葡萄糖苷酶(β-glucosidase)相似的膜蛋白。据报告，klotho
3、klotho mrna在肾脏组织中的表达明显高于其他组织，但在高血压、2型糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭疾病模型的大鼠肾脏中，klotho mrna的表达降低。klotho表达降低的大鼠中，作为血管内皮衍生的松弛因子的一氧化氮(nitric oxide，no)的产生减少，若使用病毒基因传递载体向同时具有许多心血管疾病的风险因素的otsuka long-evanstokushima脂肪大鼠(otsuka long-evans tokushima fatty rat，oletf)注射klotho基因，则血管内膜功能障碍得以改善，增加no的生产，抑制血管增厚和纤维化，从而降低血压。并且，klotho基因在大鼠中影响葡萄糖和胰岛素代谢，作为代表性的高胆固醇血症治疗剂他汀类药物(statins)在肾近端小管细胞中增加klotho mrna的表达。在klotho表达降低大鼠中，诱发成骨细胞和破骨细胞的分化障碍引起的骨转换低的骨质减少，人类年龄相关性骨质流失和老年性骨质疏松症的特征相似。并且，在klotho突变大鼠中，观察到骨骺区骨小梁异常伸长和微型计算机断层扫描成像中的异常的骨小梁组织，这是骨吸收过程中的障碍引起的。在人类中观察到的klotho基因突变引起的临床表型变化是多种多样的。具有klotho基因exon2的三个位点的突变的klotho的功能变体(functional variant of klotho，kl-vs)变形与脂质代谢、血压、寿命、认知功能、冠状动脉疾病及脑血管疾病相关，klotho基因的微卫星(microsatellite)多态性和单核苷酸基因多态性与骨密度相关。据报告，在健康成人女性中，klotho基因的单核苷酸基因多态性还与心血管疾病的风险因素及骨密度相关。近来，由多篇论文报告了klotho基因与阿尔茨海默氏症的关联。据报告，在阿尔茨海默氏症和痴呆症小鼠模型中，若过表达klotho，则小鼠的寿命延长30％，并抑制认知能力下降。同时观察到，通过klotho的表达，大脑中的β-淀粉样蛋白的产生减少了50％。提交了在人类中，klotho的表达量与阿尔茨海默氏症的进展成反比，klotho蛋白在阿尔茨海默氏症患者的血液中减少炎性细胞因子的量的报告。据多个研究结果的报告，klotho具有增进视网膜色素上皮(rpe)的功能并保护rpe细胞免受氧化应激的效果。已知在去除klotho基因的(kl-/-)鼠的视网膜中，示出感光细胞(photoreceptor)的退化及rpe细胞中的色素生成的减少。在培养的rpe细胞中也确认到表达klotho，通过实验确认到表达的klotho蛋白增加l-3,4-二羟基苯丙氨酸(l-3,4-dihydorxyphenylalanine，l-dopa)的合成，在基底膜中抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，vegf)的生成。并且，通过研究结果确认到，klotho具有在rpe细胞中通过减少活性氧(reactive oxygen species，ros)的生成来保护rpe细胞免受氧化应激的功能。以患有老年性黄斑变性(amd)的患者为对象进行实验的结果，眼球房水(aqueous humor)中的klotho的表达减少，确认到这种减少效果与氧化应激及炎症相关。
4、本专利技术人持续对诱导klotho表达的化合物进行研究的结果，通过实验确认到本专利技术人开发的新型化合物的稳定性优秀，在视网膜色素上皮细胞(rpe)中对氧化应激(氧化毒性)的保护效果优秀，从而完成本专利技术。
技术实现思路
1、技术问题
2、本专利技术的目的在于，提供由化学式1表示的新型化合物及其药学上可接受的盐。
3、然而，本专利技术所要解决的技术问题不限定于上述提及的问题，本专利技术所属
的普通技术人员可以通过以下记载明确理解未提及的或其他问题。
4、技术方案
5、为了实现上述目的，本专利技术提供由下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
6、化学式1
7、
8、在上述化学式1中，r1及r2可以分别为-h、卤素或c1-6的直链或支链烷基，r3及r4可以分别为-h或卤素。
9、在本专利技术的一优选实施例中，由上述化学式1表示的化合物可以为由下述化学式1-1表示的化合物。
10、化学式1-1
11、
12、在上述化学式1-1中，r1及r2可以分别为-h、卤素或c1-6的直链或支链烷基。
13、在本专利技术的再一优选实施例中，上述由化学式1-1表示的化合物可以为选自由下述化学式1-1a所表示的化合物、下述化学式1-1b所表示的化合物、下述化学式1-1c所表示的化合物以及下述化学式1-1d所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物由下述化学式1-1D表示，
2.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物由下述化学式1-1C表示，
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物增加Klotho基因的表达。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物保护视网膜色素上皮细胞免受氧化应激。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物用作用于预防或治疗黄斑变性的药物组合物。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物用作用于预防或改善黄斑变性的食品组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物由下述化学式1-1d表示，
2.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物由下述化学式1-1c表示，
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物增加klotho基因的表达。
4.根据权利要求1或2所述的化合...
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