【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及癫痫领域，具体涉及一种阿普唑仑凝胶微粒在制备治疗癫痫持续状态的药物中的用途。
技术介绍
1、癫痫是最常见的慢性神经系统疾病之一，全球患者超过7000万。癫痫发作是由大脑网络中突然发生的异常、自我维持的放电引起的，通常持续不到几分钟。癫痫发作的症状可能影响身体的任何部分，发作时通常表现为感觉障碍的突然复发、意识丧失或惊厥。癫痫持续状态(又称癫痫状态，se)是癫痫发作的严重状态，是指癫痫连续发作期间意识未完全恢复又频繁再发，或发作持续30分钟以上不自行停止的神经系统危重症。从临床实际操作角度，全面性惊厥性发作持续超过5分钟，或者非惊厥性发作或部分性发作持续超过15分钟，或者5～30分钟内两次发作间歇期意识未完全恢复者，即可以考虑为早期se，因为此期绝大多数发作不能自行缓解，需紧急治疗以阻止其演变成完全的癫痫持续状态。目前的紧急治疗通常以静脉/肌肉输注较高剂量的抗癫痫药物(甚至麻醉药物)为主。
2、长时间癫痫发作，若不及时治疗，可因高热、循环衰竭或神经元兴奋毒性损伤导致不可逆的脑损伤，致残率和病死率很高。由于癫痫常突然发作且癫痫本身缺乏可预测性，每年全球约有12万人因癫痫而丧生。也就是说，虽然临床上的紧急治疗能够针对性地治疗癫痫持续状态，但是从实际来看，紧急治疗通常难以立即对患者实现救治(例如早期se期间)。苯二氮类药物(例如阿普唑仑)具有镇静、安定和肌肉松弛特性，可以用来治疗癫痫持续状态。中国专利申请cn110267662a公开了将阿普唑仑以冷凝气溶胶的形式进行口腔给药，其虽然能够较为快速地起效，但其容易受
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种阿普唑仑凝胶微粒在制备治疗和/或预防受试者癫痫发作的药物中的用途，其特征在于，所述阿普唑仑凝胶微粒通过如下步骤制备得到：
2、s101将阿普唑仑溶液滴加到第一溶液中，形成内相溶液；其中所述阿普唑仑溶液包括阿普唑仑、甲醇和二氯甲烷；所述第一溶液为白蛋白-海藻酸钠水溶液；所述内相溶液为载有阿普唑仑的白蛋白-海藻酸钠水溶液；
3、s102以步骤s101形成的所述内相溶液为分散相，以第二溶液为连续相，在微流控芯片中进行预交联反应，形成初步固化的预交联液滴；
4、s103将步骤s102形成的所述预交联液滴收集于第三溶液中以进行交联反应，形成固化微粒；
5、s104将步骤s103形成的所述固化微粒洗涤并冷冻干燥，获得所述阿普唑仑凝胶微粒。
6、在一些实施例中，所述阿普唑仑溶液中所述甲醇与所述二氯甲烷的质量比为4︰1。
7、在一些实施例中，所述阿普唑仑溶液中所述阿普唑仑的浓度包括10–15wt％。
8、在一些实施例中，所述第二溶液为氯化钙溶液，其中所述氯化钙的质量分数为0.2-1wt％。
9、在一些实施例中，所述第三溶液为氯化钙溶液，其中所述氯化钙的质量分数为2-4wt％。
10、在一些实施例中，所述第一溶液中海藻酸钠的浓度为0.9-3.0wt％，所述白蛋白与所述海藻酸钠的浓度比为1︰(0.7-1.2)。
11、在一些实施例中，所述微流控芯片的通道内径包括70μm。
12、在一些实施例中，所述连续相和所述分散相的流速比为1︰(5-20)。
13、在一些实施例中，所述分散相的流速包括2-100μl/min。
14、在一些实施例中，所述连续相的流速包括10-500μl/min。
15、在一些实施例中，步骤s101中所述微流控芯片的温度控制为40-45℃。
16、在一些实施例中，所述阿普唑仑凝胶微粒具备快速释放和持续释放双重性能。
17、在一些实施例中，所述阿普唑仑凝胶微粒至少包含阿普唑仑、白蛋白和海藻酸钠，其中所述阿普唑仑与所述白蛋白的质量比为1︰(1.3-1.5)，所述阿普唑仑与所述海藻酸钠的质量比为1︰(0.6-1.8)。
18、在一些实施例中，所述阿普唑仑与所述白蛋白的质量比为1︰1.3。
19、在一些实施例中，所述阿普唑仑与所述海藻酸钠的质量比为1︰0.94。
20、本专利技术提供的阿普唑仑凝胶微粒，既具备快速释放性能，又具备持续释放性能。需要强调的是，经实验证明，本专利技术提供的阿普唑仑凝胶微粒的血脑屏障透过率(透脑率)为70％左右，相较于现有技术的阿普唑仑鼻喷剂(包括溶液型、混悬型、凝胶型和乳液型)，本专利技术提供的阿普唑仑鼻腔吸入制剂的血脑屏障透过率得到明显提升，生物利用度高，并能够快速起效(例如2分钟以内)。
21、本专利技术提供的阿普唑仑凝胶微粒表面负载有合适量的阿普唑仑，能够在给药初期实现阿普唑仑的快速释放并起效，而且给药后能够与鼻腔稳定地结合，进而持续释放阿普唑仑凝胶微粒内部的阿普唑仑，实现了给药中后期的阿普唑仑的持续释放。
22、另外，本专利技术通过将阿普唑仑、白蛋白和海藻酸钠控制在特定的比例，进而实现了上述效果，例如当阿普唑仑的含量偏高时，虽然提高了载药量，却使得阿普唑仑凝胶微粒的粒径不受控制，且容易出现阿普唑仑的局部浓度变高、血脑屏障透过率反而下降的问题，不利于保持快速释放和持续释放双重性能。而当阿普唑仑的含量偏高时，不仅载药量变低，而且同样使得阿普唑仑凝胶微粒的粒径不受控制，且血脑屏障透过率下降，不利于保持快速释放和持续释放双重性能。
23、在一些实施例中，所述阿普唑仑凝胶微粒的粒径包括10-50μm。基于本专利技术的微流控乳化技术(例如调控微流控芯片的通道内径、连续相和分散相的流速比)，本专利技术可以制备出粒径均一且可控的阿普唑仑凝胶微粒(例如粒径可以控制在10-50μm)。上述粒径范围不仅降低了粒径过小的凝胶微粒发生吸入进肺的危险情况，而且也保证了凝胶微粒的有效载药量和药物精确释放，进而保证了阿普唑仑鼻腔吸入制剂的血脑屏障透过率和用药的安全性。
24、在一些实施例中，所述癫痫发作包括局灶性癫痫发作或全身性癫痫发作。
25、在一些实施例中，所述用途包括使所述受试者免于癫痫发作、降低或减轻癫痫发作的强度、减少或改善癫痫发作的频率、中断癫痫发作和/或预防癫痫发作的发生或复发。
26、在一些实施例中，所述药物以剂量单位的形式制备，以包含0.5mg至本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阿普唑仑凝胶微粒在制备治疗和/或预防受试者癫痫发作的药物中的用途，其特征在于，所述阿普唑仑凝胶微粒通过如下步骤制备得到：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述阿普唑仑凝胶微粒的粒径包括10-50μm。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述癫痫发作包括局灶性癫痫发作或全身性癫痫发作。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用途包括使所述受试者免于癫痫发作、降低或减轻癫痫发作的强度、减少或改善癫痫发作的频率、中断癫痫发作和/或预防癫痫发作的发生或复发。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物以剂量单位的形式制备，以包含0.5mg至4mg阿普唑仑配制为一次使用的独立剂量形式，以1个独立剂量形式配制为一个剂量单位。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述受试者为难治性癫痫患者。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述受试者处于癫痫发作状态。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述受试者处于癫痫发作状态的早期。
9.根据权利
10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为鼻腔吸入制剂。
...【技术特征摘要】
1.一种阿普唑仑凝胶微粒在制备治疗和/或预防受试者癫痫发作的药物中的用途，其特征在于，所述阿普唑仑凝胶微粒通过如下步骤制备得到：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述阿普唑仑凝胶微粒的粒径包括10-50μm。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述癫痫发作包括局灶性癫痫发作或全身性癫痫发作。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用途包括使所述受试者免于癫痫发作、降低或减轻癫痫发作的强度、减少或改善癫痫发作的频率、中断癫痫发作和/或预防癫痫发作的发生或复发。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物以剂量单位的形...
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