用于活性物质释放的可崩解的薄膜形制剂及其制备方法技术

一种用于为人或动物体给予物质的并且含有至少一种水溶性聚合物的可以在水介质中崩解的薄膜形制剂，其特征在于，所述制剂含有至少一种或多种在水分作用下、或存在水介质时或当温度变化时产生气体的组分。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在水介质中可崩解的、并且基于水溶性聚合物而制备且能够用于为人或动物体给予物质的薄膜形制剂。本专利技术进一步涉及用于制备此制剂的方法，以及其作为药物给药剂型的应用。
技术介绍
在水环境中崩解的并且使活性物质能够在口腔或人体的其它孔或腔中快速释放的扁平形给药剂型，尤其口服给药剂型是已知的。例如，这种给药剂型可以被制成“干胶片”的形式。由于其较薄的层厚度及可崩解性或可溶解性，这些薄膜形的扁平给药剂型尤其适于药物或其它活性物质在口腔中的快速释放。用于为人或动物体给药的扁平形干胶片样的薄膜通常由水溶性成膜聚合物制成。当这些干胶片与水或体液(如唾液)接触时，该聚合物溶解，因此释放活性物质。水性液体到达干胶片的内部区域越快，则该干胶片崩解得就越快。因此，崩解速率随层厚度的增加而降低。此系统的厚度又很大程度上由被给予的活性物质的量和类型而确定。厚的干胶片由于其扁平形和延迟崩解而具有令人不愉快的口腭粘性。这一方面是由于聚合物层表面地溶解，从而形成浆状的粘膜，而另一方面是由于当与口腔粘膜接触时该给药剂型由于口腭中从上侧至下侧的压力梯度而粘附于口腭。这些薄膜形给药剂型的对口腭和其它口腔粘膜表面的粘附特性可以使相关的人或病人具有令人不愉快的感觉，即，该干胶片引起的“口感”是令人不愉快的或烦扰的，因而需要改进。
技术实现思路
因而本专利技术的目的是提供一种上述类型的薄膜形制剂，该薄膜形制剂具有可快速崩解的给药剂型的已知优点，而同时具有使活性物质加速释放的改进的崩解特性的特征。本专利技术的另一目的是降低对口腔粘膜的粘附或吸附趋势，从而如果该制剂被用作口腔给药剂型时具有改善的“口感”。本专利技术另外的目的是提供制备具有前述改善的特性的薄膜形制剂的方法。本专利技术的目的通过提供具有根据主权利要求的前序的特征，而又额外地含有一种或两种在水分的作用下或在水介质存在时或如果发生温度变化时而产生气体的组分的薄膜形制剂而令人惊奇地实现。如果该制剂被置于口腔中，例如与唾液接触，则气体从制剂中被释放。在薄膜形制剂(“干胶片”)的口腔纳入过程中气泡的形成会强烈地影响该干胶片的内部结构，并且使干胶片快速地崩解为许多片断。因此该干胶片实际上被在其内部形成的气泡爆裂。这使可接触表面突然地增加，从而导致活性物质的加速释放。此外，气泡在干胶片的表面逃逸的情况防止干胶片粘附于粘膜。这又帮助了向干胶片的两侧进一步供给液体。相反，当系统粘附于粘膜时，如常规的干胶片所常常发生的，仅一侧被用于提高的液体吸收。而且当本专利技术的干胶片被用于口服施用时，由于干胶片不能粘附于口腔粘膜或舌，而是通过气泡的破裂而被持续地与粘膜隔离，因而在干胶片的表面的气泡的逃逸又引起了改善的“口感”。此外，本专利技术的目的通过权利要求13～16中描述的制备方法而实现。所述权利要求能够制备根据主权利要求的可在水介质中崩解的薄膜形制剂。这些方法的主要优点在于在制剂的制备过程中可能加入能够被水或水分活化的气体形成组分，而在制备制剂时不发生过早的气体形成。根据本专利技术的制剂为含有至少一种水溶性聚合物的扁平形薄膜。该水溶性聚合物形成该制剂的基本结构，也称为基质。基质的组分可以进一步包括完全不同类型的辅助物质，通过该辅助物质进一步影响薄膜的化学和物理性质。水溶性聚合物相对于整个制剂(干物质)的重量含量的范围优选为10～95wt％，尤其优选的范围为15～70wt％。用于此目的的基质形成聚合物组分为水溶性的，或至少部分水溶性的；它们可以是热塑性的或非热塑性的。在该薄膜形制剂的制备中，热塑性成分可以加热模压，反之非热塑性聚合物可以作为高粘性的溶液被模压。可以理解部分水溶性的含义为大量的聚合物在水或水介质中溶胀的特性。在这种情况下，水分子缓慢地进入聚合物材料中，从而导致溶胀并形成凝胶。并没有发生该膨胀的凝胶随后崩解为真正的溶液。尤其对于具有极高分子量的聚合物或对于交联聚合物是如此。以下聚合物可以被用于此目的聚乙烯醇(PVA)，聚氧化乙烯，甲基乙烯基醚和马来酸的共聚物，纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基乙基纤维素(HPEC)、淀粉及淀粉衍生物，凝胶，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，阿拉伯树胶，支链淀粉或丙烯酸酯。两种或多种上述聚合物的混合物也可以被使用。作为一般对于本领域熟练技术人员是已知的辅助物质，可能使用选自以下组的物质填料如SiO2；着色剂如喹啉黄或TiO2；崩解剂，个别将水吸入基质并从内部爆裂该基质的芯吸剂(wicking agent)，如硅胶；乳化剂如Tween(聚乙氧基山梨糖醇酐脂肪酸酯)、Brij(聚乙氧基脂肪醇)；甜味剂如天门冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)、环磺酸钠和糖精；软化剂如PEG(聚乙二醇)或甘油；防腐剂如山梨酸或其盐。这些添加剂相对于整个制剂的含量可以优选达到30wt％，尤其优选为1～20wt％。原则上在水分作用下，或在水基质存在下或当温度变化时产生气体的组分为本领域熟练技术人员已知的。优选地，根据本专利技术的薄膜形制剂含有一种或多种选自包括以下物质的组的气体形成组分碳酸盐，尤其为碳酸钠、碳酸铵、碳酸镁、碳酸钾，和碳酸氢盐，尤其为碳酸氢钠，和酸，尤其为羧酸，如柠檬酸、马来酸、乙酸、乳酸、延胡索酸、葡糖酸、酒石酸，以及酸调节剂，尤其为醋酸盐、磷酸二氢钠、或磷酸氢二钠、酒石酸钠、抗坏血酸钠。优选通过组合两种或多种组分、尤其优选通过组合碱土金属碳酸盐或碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐与羧酸而导致气体形成。适合的碳酸盐或碳酸氢盐尤其为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钾。特别优选的羧酸为那些选自包括柠檬酸、马来酸、乙酸、乳酸、延胡索酸、葡糖酸和酒石酸的组的酸。特别优选碳酸氢钠与柠檬酸的组合。气体形成组分相对于制剂干物质的含量可以达70wt％；优选其含量范围为5～60wt％。对于上述提及的气体形成组分，在水介质作用下形成的气体为二氧化碳。然而，这并不排除当使用不同气体形成化合物或化合物的混合物时形成其它气体如氮气的可能性。如果在水或水介质存在下形成的气体为CO2，从而导致了本专利技术的薄膜形给药剂型的进一步的优点，该优点在于具有提高活性物质在体内的吸收。根据本专利技术的优选实施例，本专利技术的制剂的特征在于在水或水介质存在下形成酸性环境。除了上述提及的涉及气体形成的物质外，该薄膜形制剂可以额外地含有一种或多种酸调节剂。适于此目的的酸调节剂特别地为乙酸盐、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、酒石酸钠和抗坏血酸钠。优选在水、水分或水介质的作用下发生气体形成的激活。此外该薄膜形制剂可以被制成为气体形成通过热条件的改变而被激活，例如如果口服该薄膜形制剂并且在此过程中薄膜形制剂由于受体热的影响(如，如果其温度高于25～35℃)而被加热。通过使用选自以下物质中的发泡剂而实现由热激活的气体形成，这些物质为碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵(hartshorn salt)(碳酸铵、碳酸氢铵和氨基甲酸铵的混合物)，以及碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾)与磷酸、焦磷酸、柠檬酸或酒石酸的混合物。另一种可用的有利的可能是通过改变pH值，例如在薄膜形制剂的口服给药后，来激活气体形成。与唾液接触时水分的进入使气体形成组分(一方面碳酸盐和/或碳酸氢盐，另一方面酸组分)之间能本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于为人和动物体给予物质的、并且含有至少一种水溶性聚合物的可在水介质中崩解的薄膜形制剂，其特征在于，所述制剂含有一种或多种在水分作用下、或在水介质存在时或当温度改变时产生气体的组分。

【技术特征摘要】
DE 2002-6-4 10224607.61.一种用于为人和动物体给予物质的、并且含有至少一种水溶性聚合物的可在水介质中崩解的薄膜形制剂，其特征在于，所述制剂含有一种或多种在水分作用下、或在水介质存在时或当温度改变时产生气体的组分。2.根据上述权利要求中的一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于，该气体形成组分选自包括碳酸盐，尤其为碳酸钠、碳酸铵、碳酸镁、碳酸钾，和碳酸氢盐，尤其为碳酸氢钠，和酸，尤其为柠檬酸、马来酸、乙酸、乳酸、延胡索酸、葡糖酸、酒石酸，以及酸调节剂，尤其为醋酸盐、磷酸二氢钠、或磷酸氢二钠、酒石酸钠、抗坏血酸钠的组。3.如权利要求2所述的薄膜形制剂，其特征在于，该制剂含有至少一种气体形成组分(a)和至少一种气体形成组分(b)的组合，所述组分(a)选自羧酸的组，优选选自包括柠檬酸、马来酸、乙酸、乳酸、延胡索酸、葡糖酸和酒石酸的组，及组分(b)为选自包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钾的组。4.根据上述权利要求中的一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该薄膜形制剂优选在水、或水介质或水分的作用下能够产生CO2或N2。5.根据上述权利要求中的一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该薄膜形制剂在水存在下能够产生酸性环境。6.根据上述权利要求中的一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该薄膜形制剂在水或水介质存在下在1～5min、优选在1s～1min、尤其优选在1s～30s内崩解。7.根据上述权利要求中的一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该薄膜形制剂在水介质中是可膨胀的。8.根据上述权利要求中的一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该薄膜形制剂含有药物活性物质或两种或多种药物活性物质的组合。9.根据上述权利要求中的一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该薄膜形制剂含有至少一种调味剂，优选薄荷醇。10...

【专利技术属性】
技术研发人员：克瑞斯蒂娜万弗克豪森，弗兰克塞博特斯，马克思克儒姆，
申请(专利权)人：LTS罗曼治疗方法有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]