【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，特别是涉及一种小檗碱衍生物、药物组合物及其应用。
技术介绍
1、炎症是免疫系统进化上保守的防御反应，以保护宿主免受有害刺激。临床上常见的败血症、心脑血管疾病、神经退行性疾病、肠胃疾病、糖尿病等常由感染和局部组织损伤等因素诱导，并伴随着局部炎症以及促炎细胞因子水平的上升等反应，这种复杂多样的炎症发展模式及其在各种疾病中的作用引起了研究人员广泛的关注。因而，通过靶向炎症相关通路来辅助治疗众多炎症性疾病也成为了可能。
2、现有抗炎药物可分为作用于磷脂酶a2的甾体类抗炎药(激素)和作用于环氧合酶(cox-2)与脂氧合酶(lox-2)的非甾体类抗炎药，因其显著的疗效而在临床上得到了广泛的应用。甾体类药物的抗炎作用更强，同时给患者带来的潜在副作用也更大，如哮喘等呼吸疾病、骨质疏松等。非甾体类抗炎药整体上副作用较小，但其广泛使用所带来的胃肠道出血等不良副反应也日益增多。
3、研究发现可溶性环氧化物水解酶(seh)在炎症发生过程中具有重要的作用，与现有药物作用途径相比具有全新的抗炎通路，这可能是炎症性疾病治疗的一个新方向。花生四烯酸(aa)是合成前列腺素、白细胞三烯等活性介质的直接前体，这些生物活性物质可调节一系列不同的炎症过程。aa经细胞色素p450酶所产生的环氧二十碳三烯酸(eets)是一种有益的花生四烯酸代谢产物，具有抗炎、抗细胞凋亡等作用，而eets的主要代谢途径是经seh水解生成促炎因子二羟基二十碳三烯酸(dhets)。体内eets浓度降低以及dhets浓度的升高可诱发炎症的产生，因而抑
4、
5、天然产物是新药研发的重要资源，小檗碱(bbr)又称黄连素，是目前研究中比较典型、药理活性较丰富的天然产物，在国内有很长的药用历史，具有抗炎、抗菌、抗病毒等多种药理活性。越来越多的体外和体内实验模型表明，bbr是一种多效分子，可同时靶向多种炎症相关信号分子，存在多种抗炎机制，但由于其作用靶标不明确、生物利用度低等问题，严重限制了它的开发。
6、因此，亟需设计开发一种具有新型小檗碱骨架的化合物且其对seh的ic50值在纳摩尔水平。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种小檗碱衍生物、药物组合物及其应用，以解决现有的抑制炎症的化合物的ic50值较高，成药性较差的问题。
2、第一方面，本专利技术提供一种小檗碱衍生物，所述小檗碱衍生物具有如下式ⅰ或式ⅱ的结构通式：
3、
4、所述式ⅰ或式ⅱ中，r1和r2均为甲氧基，或r1和r2之间成环形成亚甲基二氧基；
5、r3选自c1-4烷基、五元-六元环烷烃甲基、五元-六元含氧杂环烷烃甲基、n-(c1-4烷基甲酰基)哌啶基、n-(c1-4烷基甲酰基)哌啶基甲基、n-(卤代c1-4烷基甲酰基)哌啶基、n-(卤代c1-4烷基甲酰基)哌啶基甲基、卤代c1-3烷氧基苯基、卤代c1-3烷氧基苄基中、甲磺酰基苄基、氨基磺酰基苄基中的任意一种基团；
6、c环选自以下任意一种结构：
7、
8、优选地，所述r1，r2之间成环形成亚甲基二氧基。
9、优选地，所述r3选自异丙基、异丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷甲基、四氢呋喃甲基、四氢吡喃甲基、n-乙酰基哌啶基、n-丙酰基哌啶基、n-乙酰基哌啶基甲基、n-丙酰基哌啶基甲基、二氟甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苄基、三氟甲氧基苄基、甲磺酰基苄基、氨基磺酰基苄基中的任意一种基团。
10、优选地，所述r3选自三氟甲氧基苄基、二氟甲氧基苄基中的任意一种基团。
11、优选地，所述c环选自以下任意一种结构：
12、
13、优选地，所述c环为
14、优选地，所述r1和r2之间成环形成亚甲基二氧基或所述r1，r2分别为甲氧基，所述r3选自四氢吡喃甲基、n-乙酰基哌啶基甲基、n-丙酰基哌啶基甲基、三氟甲氧基苄基、二氟甲氧基苄基、甲磺酰基苄基或者氨基磺酰基苄基中的任意一种基团，c环选为
15、优选地，所述小檗碱衍生物的结构式如下所示：
16、
17、
18、第二方面，本申请提供一种小檗碱衍生物药物组合物，所述药物组合物包含上述第一方面中任一项所述的化合物、其同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。
19、第三方面，本申请提供一种如第一方面任一所述的小檗碱衍生物，或如第二方面所述的小檗碱衍生物药物组合物在制备抗炎药物应用，其中，所述抗炎药物用于抑制可溶性环氧化物水解酶引起的炎症。
20、本专利技术包括以下优点：
21、(1)本专利技术实施例通过引入通式i、ⅱ中所述小檗碱骨架得到的是一种新型的可溶性环氧化物水解酶抑制化合物，大部分化合物对可溶性环氧化物水解酶的ic50值小于20nm，ic50值最低为0.67nm左右；
22、(2)本专利技术实施例制备的用于抑制可溶性环氧化物水解酶的小檗碱衍生物的主体骨架为带有脲基的小檗碱，在小檗碱骨架的不同位点通过脲基连接不同的取代基，以及改变c环的氧化态，得到了系列对可溶性环氧化物水解酶具有高活性的小檗碱衍生物，且所述小檗碱衍生物对可溶性环氧化物水解酶抑制的ic50值达到纳摩尔级别，表明所述小檗碱衍生物对可溶性环氧化物水解酶的高效抑制作用，从而可以通过抑制可溶性环氧化物水解酶实现对炎症的抑制效果，具有良好的应用前景。
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1.一种小檗碱衍生物，其特征在于，所述小檗碱衍生物具有如下式Ⅰ或式Ⅱ的结构通式：
2.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述R1，R2之间成环形成亚甲基二氧基。
3.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述R3选自异丙基、异丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃甲基、四氢吡喃甲基、N-乙酰基哌啶基、N-丙酰基哌啶基、N-乙酰基哌啶基甲基、N-丙酰基哌啶基甲基、二氟甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苄基、三氟甲氧基苄基、甲磺酰基苄基、氨基磺酰基苄基中的任意一种基团。
4.根据权利要求3所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述R3选自三氟甲氧基苄基、二氟甲氧基苄基中的任意一种基团。
5.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述C环选自以下任意一种结构：
6.根据权利要求5所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述C环选为
7.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述R1和R2之间成环形成亚甲基二氧基或R1，R2分别选为甲氧基，所述R3选自四氢吡喃甲基、N-乙酰基哌啶基甲基、N-丙酰基哌
8.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述小檗碱衍生物的结构式如下所示：
9.一种小檗碱衍生物药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-8中任一项所述的小檗碱衍生物、其同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。
10.一种如权利要求1-8任一所述的小檗碱衍生物，或权利要求9所述的小檗碱衍生物药物组合物在制备抗炎药物中的应用，其中，所述抗炎药物用于抑制可溶性环氧化物水解酶引起的炎症。
...【技术特征摘要】
1.一种小檗碱衍生物，其特征在于，所述小檗碱衍生物具有如下式ⅰ或式ⅱ的结构通式：
2.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述r1，r2之间成环形成亚甲基二氧基。
3.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述r3选自异丙基、异丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃甲基、四氢吡喃甲基、n-乙酰基哌啶基、n-丙酰基哌啶基、n-乙酰基哌啶基甲基、n-丙酰基哌啶基甲基、二氟甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苄基、三氟甲氧基苄基、甲磺酰基苄基、氨基磺酰基苄基中的任意一种基团。
4.根据权利要求3所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述r3选自三氟甲氧基苄基、二氟甲氧基苄基中的任意一种基团。
5.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述c环选自以下任意一种结构：
6.根据权利要求5所述的小檗碱衍生物，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁建华，刘兴周，谢维松，朱心红，朱旻桢，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：
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