【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，尤其涉及一种基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、丙酮酸钠是作为丙酮酸的钠盐形式，在人体代谢中占据着至关重要的地位。丙酮酸钠不仅参与能量供应，还具有调节代谢、抗氧化、抗炎及细胞保护等多种生理作用，能够清除体内的自由基，减轻氧化应激对细胞的损伤。研究表明，丙酮酸钠能够上调抗氧化酶的表达，提高细胞对氧化应激的抵抗力。此外，丙酮酸钠还能抑制细胞凋亡，保护细胞免受损伤。近年来，随着科学研究的深入，丙酮酸钠的药理作用逐渐受到广泛关注，其在制药、科学研究、食品和化妆品等领域均具有广泛的应用。
2、虽然目前丙酮酸钠具有上述优势并可用于治疗肺部炎症，但是传统的给药方式可能导致其在储存和使用过程中发生降解或变质，致使其在肺部无法维持相对稳定的药物浓度。药物浓度的波动可能导致治疗效果的不稳定，甚至引发不良反应。并且传统的给药方式也无法根据肺部疾病的严重程度和病情进展来精确控制药物的释放速度，这可能导致药物在肺部的作用时间不足或过长，影响治疗效果。
3、目前，通过药物递送载体能够将药物在病灶处缓慢释放。透明质酸因其具有良好的生物相容性和可生物降解性等被认为是理想的药物载体材料之一，它可以减少体内的排斥反应，还可以和其它生物相容性材料（如壳聚糖、明胶等）复合，制备具有优良性能的载体，用来调控药物的释放行为。明胶作为一种由动物骨骼和软骨提取的胶原蛋白，同样具有良好的生物相容性和生物降解性，透明质酸和明胶复合载体具有良好的生物相容性、药物负载能力和控制释放能力，能够实现药物的
4、因此，针对现有技术存在的不足，设计一种能够特异性释放治疗肺部疾病的药物来提高局部作用浓度的药物制剂是十分有必要的。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，该制备方法简单高效，操作容易。
2、本专利技术的目的之二在于提供根据上述制备方法制备得到的基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂。制得的丙酮酸钠缓释微球制剂具有良好的酶响应性，能够直接靶向肺部病灶处，在基质金属蛋白酶-9（mmp-9）和磷脂酶c的共同作用下缓慢释放丙酮酸钠，提高其在肺部病灶处的浓度，延长作用时间来提高治疗效果。
3、本专利技术的目的之三在于提供上述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的应用。
4、本专利技术的目的之一采用如下技术方案实现：
5、一种基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
6、（1）向透明质酸溶液中加入基质金属蛋白酶敏感肽和三乙胺，搅拌反应，反应完成后，反应液经透析、干燥，得到接枝基质金属蛋白酶敏感肽的透明质酸；
7、（2）向明胶溶液中加入磷脂酰丝氨酸、4-二甲氨基吡啶和n,n-二环己基碳二亚胺进行反应，反应结束后，反应液经后处理得到接枝磷脂酰丝氨酸的明胶；
8、（3）将接枝基质金属蛋白酶敏感肽的透明质酸和接枝磷脂酰丝氨酸的明胶分散于水中，得到混合液；向混合液中加入丙酮酸钠和交联剂，搅拌反应，反应结束后，反应液通过喷雾干燥法制得所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂。
9、进一步地，步骤（1）中所述基质金属蛋白酶敏感肽为plglwa，plglwa的氨基酸序列为pro-leu-gly-leu-trp-ala；所述透明质酸的分子量为1000-2000kda，所述透明质酸溶液的浓度为10-50mg/ml；所述透明质酸溶液为透明质酸的n,n-二甲基甲酰胺溶液。
10、进一步地，步骤（1）中所述透明质酸、基质金属蛋白酶敏感肽和三乙胺的质量比为1:(0.1-0.2)：（0.01-0.03），所述搅拌反应的时间为10-15h。
11、进一步地，步骤（2）中所述明胶溶液为明胶的n,n-二甲基甲酰胺溶液，所述明胶溶液的浓度为30-70mg/ml；所述明胶、磷脂酰丝氨酸、4-二甲氨基吡啶和n,n-二环己基碳二亚胺的质量比为1:(0.05-0.2):(0.1-0.5):(1-2)，所述反应的时间为3-5h。
12、进一步地，步骤（3）中接枝基质金属蛋白酶敏感肽的透明质酸、接枝磷脂酰丝氨酸的明胶、丙酮酸钠、交联剂的质量比为1:(1-2):(0.4-0.81):(0.01-0.1)。
13、进一步地，步骤（3）所述混合液中接枝基质金属蛋白酶敏感肽的透明质酸和接枝磷脂酰丝氨酸的明胶的总浓度为1-5wt%。
14、进一步地，所述交联剂为戊二醛、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺或n-羟基琥珀酰亚胺。
15、进一步地，步骤（3）所述搅拌反应的时间为2-4h，所述喷雾干燥法的喷雾干燥入口温度为120-180℃，出口温度为60-90℃。
16、本专利技术的目的之二采用如下技术方案实现：
17、本专利技术所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂根据上述制备方法制得。
18、本专利技术的目的之三采用如下技术方案实现：
19、本专利技术提供上述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂在制备治疗肺部疾病的药物中的应用。
20、相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：
21、1. 本专利技术提供一种基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，针对肺炎患者肺部基质金属蛋白酶-9和磷脂酶c高表达的特性，选取基质金属蛋白酶敏感肽和磷脂酰丝氨酸改性缓释微球。本专利技术先通过透明质酸中的羧基与基质金属蛋白酶敏感肽plglwa中的氨基反应，使透明质酸接枝了基质金属蛋白酶敏感肽；再通过明胶中的羧基与磷脂酰丝氨酸的氨基反应，使明胶接枝了磷脂酰丝氨酸。在交联剂的作用下，制备了接枝基质金属蛋白酶敏感肽的透明质酸与接枝磷脂酰丝氨酸的明胶的复合微球，同时加入药物丙酮酸钠，最终制得具有酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂。该制备方法简单，易于操作，并且制得的微球制剂粒径较小，且形态均一。
22、2. 本专利技术制备的基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂具有靶向作用，能够将微球制剂靶向到肺部病灶，提高其在肺部病灶的浓度，从而更好地发挥抗氧化和抗炎作用，增强治疗效果。其次，基于酶响应的释放系统可以根据需要调节丙酮酸钠的释放速率，从而优化其治疗效果。
23、3. 本专利技术将制备得到的酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂应用于肺部疾病的治疗，使丙酮酸钠在肺部的分布更均匀，传递效率更高。
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1.一种基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述基质金属蛋白酶敏感肽为PLGLWA，PLGLWA的氨基酸序列为Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala；所述透明质酸的分子量为1000-2000KDa，所述透明质酸溶液的浓度为10-50mg/mL；所述透明质酸溶液为透明质酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液。
3.根据权利要求1所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述透明质酸、基质金属蛋白酶敏感肽和三乙胺的质量比为1:(0.1-0.2)：（0.01-0.03），所述搅拌反应的时间为10-15h。
4.根据权利要求1所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述明胶溶液为明胶的N,N-二甲基甲酰胺溶液，所述明胶溶液的浓度为30-70mg/mL；所述明胶、磷脂酰丝氨酸、4-二甲氨基吡啶和N,N-二环己基碳二亚胺的质量比为1:(0.05-0.2):(0.1-0.5)
5.根据权利要求1所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）中接枝基质金属蛋白酶敏感肽的透明质酸、接枝磷脂酰丝氨酸的明胶、丙酮酸钠、交联剂的质量比为1:(1-2):(0.4-0.81):(0.01-0.1)。
6.根据权利要求1所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述混合液中接枝基质金属蛋白酶敏感肽的透明质酸和接枝磷脂酰丝氨酸的明胶的总浓度为1-5wt%。
7.根据权利要求5所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述交联剂为戊二醛、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺。
8.根据权利要求1所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述搅拌反应的时间为2-4h，所述喷雾干燥法的喷雾干燥入口温度为120-180℃，出口温度为60-90℃。
9.一种基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂，其特征在于，所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制得。
10.如权利要求9所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂在制备治疗肺部疾病的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述基质金属蛋白酶敏感肽为plglwa，plglwa的氨基酸序列为pro-leu-gly-leu-trp-ala；所述透明质酸的分子量为1000-2000kda，所述透明质酸溶液的浓度为10-50mg/ml；所述透明质酸溶液为透明质酸的n,n-二甲基甲酰胺溶液。
3.根据权利要求1所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述透明质酸、基质金属蛋白酶敏感肽和三乙胺的质量比为1:(0.1-0.2)：（0.01-0.03），所述搅拌反应的时间为10-15h。
4.根据权利要求1所述基于酶响应的丙酮酸钠缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述明胶溶液为明胶的n,n-二甲基甲酰胺溶液，所述明胶溶液的浓度为30-70mg/ml；所述明胶、磷脂酰丝氨酸、4-二甲氨基吡啶和n,n-二环己基碳二亚胺的质量比为1:(0.05-0.2):(0.1-0.5):(1-2)，所述反应的时间为3-5h。
5.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋志君，秦飞，陈幸幸，蒋罗茵，王松，沈海波，黄美，刘蓉，吴倩，周丽娜，
申请(专利权)人：江苏长泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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