【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物合成领域，具体涉及一种司来帕格中间体及司来帕格的制备方法。
技术介绍
1、司来帕格，化学名：2-{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(2-丙基)氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺，结构式如下：
2、
3、司来帕格是一种口服有效、高选择性、长效的非前列腺素类前列环素受体激动剂。它于2015年获得美国fda批准，是首个可以口服使用的前列环素类药物，用于治疗肺动脉高压(pah)以延缓疾病进展及降低因pah而住院的风险。
4、wo2002088084报道了司来帕格的合成路线如下：
5、
6、该路线第二步反应需大量使用三氯氧膦，三氯氧膦为有毒、酸腐蚀的发烟化学药品，吸入后会引起呼吸道粘膜损伤，严重者会出现胸痛、呼吸困难。淬灭和后处理会大量放热易冲料，且后处理会水解生成氯化氢和磷酸等酸性物质，产生大量废液，污染环境。该路线第三步反应需要190℃高温，且收率仅为56％，导致整个工艺成本高昂，不利于大规模产业化生cn111377874a报道了5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备方法：将5,6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在有机溶剂环境中加入缚酸剂，在加热条件下反应10至12小时，反应完全后降温，加入冰水中析晶，过滤、洗涤，得5-氯-2,3-二苯基哌嗪。虽然对反应条件进行了优化，但仍然不能避免三氯氧磷的使用。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种反应条件温和，环保、安全、适合大规模工业化生产，且得到产品收率
2、为实现以上目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、第一方面，本专利技术涉及一种司来帕格中间体的制备方法，包括如下步骤：
4、a)式i所示化合物与三氟甲磺酸酐在有机溶剂中接触得到式ii所示化合物，
5、
6、b)式ii所示化合物与卤代试剂接触得到式iii所示化合物，
7、
8、其中，x为氯、溴或碘。
9、在一种优选实施方式中，步骤a)中式i所示化合物与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1.0～1:1.5，优选为1:1.1～1:1.3，更优选为1:1.15。
10、在一种优选实施方式中，步骤a)在以下一个或多个条件中反应：
11、i)有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈，优选为二氯甲烷；
12、ii)反应温度为室温，本申请的室温为通常意义上的15℃～25℃；
13、iii)反应时间为4h～6h，优选为4.5h～5.5h，更优选为5h。
14、在一种优选实施方式中，步骤a)中还包括使用碱，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或磷酸钾，优选为三乙胺。
15、在一种优选实施方式中，步骤b)在以下一个或多个条件中反应：
16、iv)所述卤代试剂为氯化氢、溴化氢、氯化锂、溴化锂、碘化氢、碘化钾或碘化钠；
17、v)反应温度为60℃～90℃。
18、在一种优选实施方式中，步骤b)的反应温度为65℃～85℃，优选为65℃～75℃、70℃～80℃、75℃～85℃等。
19、在一种优选实施方式中，步骤b)的反应时间为2h～21h。
20、在一种优选实施方式中，步骤b)的反应时间为2h～6h，优选为2h～4h，更优选为3h。
21、在一种优选实施方式中，步骤b)的反应时间为6h～11h，优选为7h～10h，更优选为8h～9h。
22、在一种优选实施方式中，步骤b)的反应时间为11h～17h，优选为12h～16h，更优选为13h～15h。
23、在一种优选实施方式中，步骤b)的反应时间为17h～21h，优选为18h～21h，更优选为20h。
24、第二方面，本专利技术涉及一种司来帕格的制备方法，包括如第一方面所述的司来帕格中间体的制备方法。
25、在一种优选实施方式中，上述司来帕格的制备方法还包括步骤：
26、c)式iii所示化合物与4-(异丙氨基)丁醇接触得到式iv所示化合物，
27、
28、在一种优选实施方式中，步骤c)在以下一个或多个条件中反应：
29、vi)反应温度为130℃～190℃；
30、vii)反应时间为12h～18h。
31、在一种优选实施方式中，步骤c)的反应温度为130℃～180℃，优选为130℃～150℃，更优选为140℃。
32、在一种优选实施方式中，步骤c)的反应时间为14h～18h，优选为16h～18h，更优选为17h。
33、在一种优选实施方式中，步骤c)中式iii所示化合物与4-(异丙氨基)丁醇的摩尔比为1:4～1:14，优选为1:8～1:10。
34、在一种优选实施方式中，上述司来帕格的制备方法还包括步骤：
35、d)式iv所示化合物与n-(氯乙酰基)甲基磺酰胺在碱的存在下接触得到式v所示化合物，
36、
37、在一种优选实施方式中，步骤d)在以下一个或多个条件中反应：
38、viii)所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或它们的混合碱；
39、ix)反应温度为-20℃～20℃，实际反应温度可根据所用的碱的种类而进行适应性调整；
40、x)反应时间为1h～4h，实际反应时间可根据碱的种类和反应温度进行适应性调整。
41、在一种优选实施方式中，步骤d)中式iv所示化合物与n-(氯乙酰基)甲基磺酰胺的摩尔比为1:4～1:8，优选为1:5～1:7，更优选为1:6。
42、本专利技术提供的技术方案一方面避免了剧毒物质三氯氧膦的使用，反应条件温和，得到的司来帕格中间体的收率及纯度均较高，安全环保。另一方面优化了后续反应条件，不仅提升了反应安全性还减少了杂质的产生，同时还提高了收率，适合工业化大生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种司来帕格中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中式I所示化合物与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1.0～1:1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)在以下一个或多个条件中反应：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)还包括使用碱，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或磷酸钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)在以下一个或多个条件中反应：iv)所述卤代试剂为氯化氢、溴化氢、氯化锂、溴化锂、碘化氢、碘化钾或碘化钠；
6.一种司来帕格的制备方法，其特征在于，包括权利要求1-5任一所述的司来帕格中间体的制备方法。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中式III所示化合物与4-(异丙氨基)丁醇的摩尔比为1:4～1:14。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤c)
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤：
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中式IV所示化合物与N-(氯乙酰基)甲基磺酰胺的摩尔比为1:4～1:8。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤d)在以下一个或多个条件中反应：viii)所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或它们的混合碱；
...【技术特征摘要】
1.一种司来帕格中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中式i所示化合物与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1.0～1:1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)在以下一个或多个条件中反应：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)还包括使用碱，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或磷酸钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)在以下一个或多个条件中反应：iv)所述卤代试剂为氯化氢、溴化氢、氯化锂、溴化锂、碘化氢、碘化钾或碘化钠；
6.一种司来帕格的制备方法，其特征在于，包括权利要求1-5任一所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘明，夏庆丰，李园，胡虹，
申请(专利权)人：湖北生物医药产业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。