【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，一种靶向egfr突变的二甲基氧膦取代的苯胺嘧啶衍生物、其制备方法、用途及其制成的药物。
技术介绍
1、癌症是21世纪一个主要的社会、公共卫生和经济问题，导致全球十分之三的人过早死亡。从国际癌症研究机构（iarc）最新统计的2022 年全球癌症负担情况来看，肺癌在2020 年被乳腺癌超越后，再次成为全球发病率最高的第一大癌症（占总病例的12.4%），其次是女性乳腺癌（11.6%）、结直肠癌（9.6%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（4.9%）。并且肺癌也是癌症死亡率第一的癌症，占癌症死亡总数的18.7%。这与肺癌早期通常没有症状有关，一旦发现，就有可能已经发展到了晚期，而且肺癌的预后较差。肺癌最常见的类型为非小细胞肺癌(nsclc) 约占85%。
2、在过去的20年中，肺癌的治疗取得了很多进展。目前肺癌的药物治疗手段主要包括化疗、免疫治疗以及分子靶向治疗。在非小细胞肺癌的药物治疗中，靶向治疗药物相对于传统细胞毒性药物，其可以更加精确地作用于肿瘤组织，大大减少了对周围正常组织的损伤，不仅降低了患者药物不良反应的发生率，还显著提高了抗击肿瘤的准确性。随着肿瘤分子生物学技术的发展与推进，靶向药物治疗成为了近年来肿瘤学界的研究热点之一。
3、随着对肿瘤细胞使用的癌基因驱动信号通路研究的发展，蛋白酪氨酸激酶家族的egfr 编码的原癌基因egfr 及其家族相关基因突变是造成肺癌患者，尤其是nsclc 患者肿瘤病发的主要原因。egfr 酪氨酸激酶是一种具有胞质激酶活性跨膜糖蛋白，位于细胞膜表面，可将重要
4、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tkis)已被证明对非小细胞肺癌患者有效，且是目前最常用的延长患者生命的药物。针对egfr抑制剂开发的药物已有三代历程，第一代 egfr-tkis 为可逆型egfr-tkis，其分子结构中都含有4-氨基喹唑啉结构，例如gefitinib、erlotinib等。尽管在使用gefitinib 或erlotinib 治疗nsclc 的患者显现出了良好的治疗效果，但是通常在连续用药9-14 个月后出现了不同程度的药物耐药。在高达68%的对egfr-tkis获得性耐药的患者中检测到了t790m 突变，为了克服第一代 egfr-tkis在治疗nsclc 患者产生的egfrt790m 突变的耐药性问题，第二代egfr-tkis被研发出来。第二代egfr-tkis 在结构上引入了丙烯酰胺结构，其用于与cys797 进行迈克尔加成反应，形成共价egfr 复合物。但由于剂量限制性皮疹和胃肠道毒性极大的限制了其临床应用，大多数第二代egfr-tkis 的最大耐受剂量均低得令人无法接受。第三代以osimertinib为代表egfr-tkis克服egfrt790m临床耐药性突变，对egfrt790m突变具有良好的选择性，从而克服了第二代egfr-tkis所见的临床毒性。然而，由于cys797突变为ser79干扰与不可逆egfr抑制剂osimertinib形成共价键，从而显著降低药物活性，克服三代突变的耐药性是第四代egfr抑制剂的使命。随着越来越多的egfr突变nsclc患者接受奥西替尼治疗，为这一群体制定治疗策略的重要性将在不久的将来增加。
5、因此，开发更多活性更好的egfr抑制剂，这对于包括肺癌在内的癌症的治疗具有积极的意义，是本领域的重要课题。
技术实现思路
1、针对现有技术的问题，本专利技术提供一种靶向egfr突变的二甲基氧膦取代的苯胺嘧啶衍生物、其制备方法、用途及其制成的药物。
2、式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，所述化合物结构式为：
3、
4、式i
5、其中，
6、r1选自取代或未取代的3-10元杂环烷基，其中，取代基选自c1-c10烷基、c1-c10酰基、3-10元杂环烷基、被至少一个c1-c10烷基取代的3-10元杂环烷基；
7、r2选自硝基、氨基、取代或未取代的c1-c10酰胺基、取代或未取代的c1-c10磺酰胺基、取代或未取代的c1-c10胺基，其中，取代基选自卤素、c6-c10芳基、被至少一个r21取代的c6-c10芳基、卤磺酰基；
8、r21选自卤素、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、卤磺酰基。
9、优选的，所述化合物结构式为：
10、
11、式ii
12、其中，
13、r11选自c1-c10烷基、c1-c10酰基、3-10元杂环烷基、被至少一个c1-c10烷基取代的3-10元杂环烷基。
14、优选的，所述化合物结构式为：
15、
16、式iii。
17、优选的，r2选自硝基、氨基、取代或未取代的c1-c2酰胺基、取代或未取代的c1-c2磺酰胺基、取代或未取代的c2胺基，其中，取代基选自f、cl、苯基、被一个r21取代的苯基、卤磺酰基；
18、r21选自cl、甲基、甲氧基、卤磺酰基。
19、优选的，r2选自硝基或。
20、优选的，所述化合物结构式选自：
21、
22、
23、本专利技术还提供上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
24、
25、步骤1，将2-碘苯胺与二甲基氧化膦反应，得到化合物1；
26、步骤2，将化合物1与2,4,5-三氯嘧啶反应，得到化合物2；
27、步骤3，将化合物2与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺反应，得到化合物3；
28、步骤4，将化合物3与化合物反应，得到化合物4；
29、步骤5，将化合物4进行还原反应，得到化合物5；
30、步骤6，将化合物5与r2oh反应，或将化合物5与r2cl反应，得到式ii所示化合物；
31、其中，r2oh为羧酸类化合物，r2cl为酰氯类化合物；
32、步骤1中，反应在催化剂的作用下进行，催化剂选自磷酸钾和乙酸钯/xantphos的组合；反应的溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺；反应的温度为110-130 ℃；反应时间为2-6 h；
33、步骤2中，反应在碱的作用下进行，碱选自k2hpo3；反应的溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺；反应的温度为60-70℃；反应时间为3-5 h；
34、步骤3中，反应在酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物结构式为：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物结构式为：
3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物结构式为：
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于：R2选自硝基、氨基、取代或未取代的C1-C2酰胺基、取代或未取代的C1-C2磺酰胺基、取代或未取代的C2胺基，其中，取代基选自F、Cl、苯基、被一个R21取代的苯基、卤磺酰基；
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于：R2选自硝基或。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物结构式选自：
8.权利要求1-6任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述酪氨酸激酶抑制剂是治疗癌症的药物；所述癌症为肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、食道癌、鼻咽癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌、白血病、骨癌、淋巴癌中的至少一种。
10.一种药物组合物，其特征在于，它是以权利要求1-6任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型作为活性成分，加上药物上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
...【技术特征摘要】
1.式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物结构式为：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物结构式为：
3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物结构式为：
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于：r2选自硝基、氨基、取代或未取代的c1-c2酰胺基、取代或未取代的c1-c2磺酰胺基、取代或未取代的c2胺基，其中，取代基选自f、cl、苯基、被一个r21取代的苯基、卤磺酰基；
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于：r2选自硝基或。
...【专利技术属性】
技术研发人员：李为民，何杨，王玉英，马玲玲，黄日东，余权威，杨雄琪，陈海，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：
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