【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法。
技术介绍
1、胆汁酸是动物胆汁中最丰富占比最大的成分，占动物胆汁总量的50％以上。人们对胆汁酸和胆汁酸化学的研究已经延续了大半个世纪。胆汁酸是一类复杂的有机化合物，以环戊烷并多氢菲为基本母核，具有刚性类固醇核和脂肪族侧链，在稠合环的10，13位链接着脂肪族角甲基结构，其中3，6，7，12为均可被活泼的含氧官能团取代。而根据官能团的取代数量和位置差异，将胆汁酸分为不同级别的胆汁酸。
2、按结构来看，胆汁酸可分为游离胆汁酸和结合型胆汁酸。其中胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸称为游离胆汁酸。游离胆汁酸分别与甘氨酸或者牛磺酸结合的产物，如甘氨胆酸、牛磺鹅去氧胆酸等，叫做结合型胆汁酸。而且游离型和结合型的胆汁酸主要以稳定的成盐的形式存在，故又可以称之为胆汁酸盐。结合型胆汁酸易溶干水，在水溶液中的ph值低，这使得胆汁酸盐以更稳定的形式存在，在酸性条件下或在金属离子存在的情况下不太容易解离析出固体。
3、从来源上看，胆汁酸可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，三级胆汁酸，初级胆汁酸在肝脏内由胆固醇生成，以胆酸，鹅去氧胆酸为代表。初级胆汁酸进入肠道后，在肠道菌群的作用下发生脱氧反应生成次级胆汁酸，以去氧胆酸和酮基石胆酸为主。次级胆汁酸在人体参与体内循环重新利用后在肠道进行代谢后的最终产物称为三级胆汁酸，包含熊去氧胆酸和磺基石胆酸。
4、去氧胆酸(deoxycholic acid，简称dca)也称作脱氧胆酸盐、胆烷酸，其化学名为3α，12α-
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6、去氧胆酸是一种可注射的细胞溶解药物，其注入身体组织时可破坏细胞膜，导致细胞溶解，由凯瑟拉生物制药公司最先研发，于2015年4月29日由美国fda批准上市，商品名belkyra，成为首个获得fda批准用于治疗下巴脂肪堆积的溶脂针，可用于改善成人颌下相关脂肪的中至重度轮廓突出或面部过度丰满，但目前尚不建议用于除下颌脂肪细胞以外的其他任何部位。
7、目前去氧胆酸合成主要有两种策略:
8、1、以胆酸为起始原料半合成的策略，胆酸经过沙瑞特氧化，选择性氧化7位羟基为羰基，再通过黄鸣龙还原反应脱除17位的取代基，得到目标产物去氧胆酸。此合成方法反应步骤少，工艺路线简单。
9、但此合成方法明显存在以下问题：首先目前商品化的胆酸为动物肝中提取所得，虽然成本较低，但存在可能含有动物源病毒或其他有害因子，以及可能导致过敏等高安全隐患；其次该合成方法在合成过程中氧化反应的选择性较差，需要通过柱色谱提纯中间体，而且所使用的黄鸣龙还原法反应温度高，同时会迅速放出气体，不利于工业化安全生产。
10、2、以植物提取甾醇经发酵等操作所得产物，如9-羟基雄烯二酮、可的松或氢化可的松等，为起始原料，通过半合成的策略制备去氧胆酸。此方法从根本上解决了合成原料以及去氧胆酸原料药的生物安全性问题。
11、目前，以氢化可的松为起始原料合成去氧胆酸的合成路线需要经过17步反应，以总收率4.7％合成了去氧胆酸，与以9-羟基雄烯二酮为起始原料合成去氧胆酸的合成路线相比较，合成步数较长，需要经过多步氢化、氧化、还原反应，且其中一步还原反应需要控制低温-78℃，在工业化生产中很难操作，合成所需要的成本较高。而9-羟基雄烯二酮是已实现大规模商品化生产的化工原料，在多个领域有广泛用途，生产厂家货源稳定。所以目前大部分去氧胆酸合成路线都是以9-羟基雄烯二酮为起始原料。
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13、凯瑟拉生物制药公司在wo 2008157635中报道了以9-羟基雄烯二酮为起始原料合成去氧胆酸的方法：
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15、南京诺瑞特医药有限公司在cn106146593a中报道了新的去氧胆酸合成方法，经12步反应，以总收率22％合成了去氧胆酸。该方法在wo 2008157635的基础上做出如下改进：(1)将17位羰基进行缩酮保护，在3位手性羟基的构建时，避免了17位羰基被还原为羟基的竞争反应，同时也避免了低温反应；(2)将5位的不对称加氢调整为将17位羰基缩酮保护后进行，避免了17位羰基加氢的副产物生成。
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17、但以上两种以9-羟基雄烯二酮为起始原料合成去氧胆酸的方法都不可避免的具有路线长，收率低，生产周期长，操作繁琐的缺点。尤其是12位的羰基共轭双键进行还原时，都不可避免地用到极易着火的干钯碳，反应推进慢，还有大量的羰基过度还原的副产物，需要进行氧化。在实验中需要氢化、氧化反应反复5-7次，并且产物的纯度较低，收率不高。在生产中，只此一步反应就要消耗大量的干钯碳催化剂，操作繁琐，危险系数高，生产周期也数倍于同类型反应，极大地推高了生产成本。
18、因此，有必要针对去氧胆酸的合成开发一种路线短、收率高、操作简便，易于工业化生产的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法。
技术实现思路
1、鉴于现有技术中去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐制备方法存在路线长，收率低，生产周期长，操作繁琐，不利于工业化生产的问题，本专利技术在此提出一种去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，该方法较目前报道路线减少了3-6步反应，并且对于关键氢化步骤反应速度快，副产物少，收率高，且反应操作简单，易于工业化生产。
2、为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：
3、一种去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，包括以下步骤：
4、s1.将9-羟基雄烯二酮经氢化反应，生成化合物1，具体反应式如下所示：
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6、s2.化合物1经过wittig反应生成中间体化合物2，具体反应式如下所示：
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8、s3.在路易斯酸的存在下，化合物2与丙烯酸甲酯反应，然后在盐酸存在下水解生成化合物3，具体反应式如下所示：
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10、s4.化合物3消除羟基生成化合物4，具体反应式如下所示：
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12、s5.化合物4加氢还原生成化合物5，具体反应式如下所示：
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14、s6.化合物5与三氧化铬反应生成化合物6，具体反应式如下所示：
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16、s7.化合物6加氢还原生成化合物7，具体反应式如下所示：
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18、s8.化合物7手性还原生成化合物8，具体反应式如下所示：
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20、s9.化合物8水解生成去氧胆酸，具体反应式如下所示：
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22、进一步的，s1所述氢化反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂为pd/c、pd(oh)2/c、pto2/c中的一种或多种；s1所述氢化反应反应压力为1.0～1.5mpa。
23、更进一步的，s1所述催化剂为pd/c；所述反应压力为1.0～1.2mpa。
24、进一步的，s3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：S1所述氢化反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2/C中的一种或多种；S1所述氢化反应反应压力为1.0～1.5MPa。
3.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：S3所述路易斯酸为AlCl3、EtAlCl2、TiCl4中的一种或多种；S3所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种。
4.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：S4所述消除羟基所用的消除试剂为浓硫酸、浓盐酸、三氟乙酸酐、TiCl4、醋酸酐中的一种或多种；S4所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种。
5.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：S5所述加氢还原在催化剂存在
6.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：S6所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醋酸、NMP、二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种。
7.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：S7所述加氢还原在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂为Pd/C、Pd/C(干)、Pd(OH)2/C、PtO2/C、雷尼镍中的一种或多种；S7所述加氢还原反应压力为1.5～3.0MPa；所述反应温度为20～80℃。
8.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：S8所述手性还原所用的手性还原剂为LiAl(Ot-Bu)3H、三乙酰氧基硼氢化钠、二异松蒎基氯硼烷中的一种或多种；所述反应温度为-20～30℃。
9.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：S9所述反应在碱和有机试剂的条件下进行，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；所述有机试剂为二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或多种。
10.一种去氧胆酸中间体，其特征在于，具有如化合物1-8任一项所示的结构，通过权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到。
...【技术特征摘要】
1.一种去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：s1所述氢化反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂为pd/c、pd(oh)2/c、pto2/c中的一种或多种；s1所述氢化反应反应压力为1.0～1.5mpa。
3.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：s3所述路易斯酸为alcl3、etalcl2、ticl4中的一种或多种；s3所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种。
4.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：s4所述消除羟基所用的消除试剂为浓硫酸、浓盐酸、三氟乙酸酐、ticl4、醋酸酐中的一种或多种；s4所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种。
5.一种如权利要求1所述的去氧胆酸中间体和去氧胆酸或其相关盐的制备方法，其特征在于：s5所述加氢还原在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂为pd/c、pd(oh)2/c、pto2/c中的一种或多种；s5所述加氢还原反应压力为0.2～0.4mpa；s5所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：王师亮，王江田，张彦军，侯雨昕，李远哲，李恒涛，
申请(专利权)人：海雅美生物技术珠海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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