【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
涉及一种融合蛋白以及其作为药物载体、药物复合物和药物组合物的用途，所述融合蛋白包括谷胱甘肽-s-转移酶和具有靶细胞或靶蛋白结合能力的蛋白质。
技术介绍
1、纳米颗粒具有优异的生物分布能力，可以调节药物释放程度，因此被用作成像设备和靶向治疗剂等领域的有用工具。众所周知，在通常情况下，当纳米颗粒的直径为200nm时，可以在肿瘤周围的血管附近泄漏，由于肿瘤周围没有形成淋巴管，压力较低，因此泄漏的纳米颗粒可以继续残留在肿瘤组织中。这一过程称为epr效应（增强渗透性和保留效应，enhanced permeability and retention effect），通过该效应可以提高药物载体的渗透性和保留性。
2、目前商业上使用的纳米颗粒，代表性实例有：紫杉醇（abraxane）和阿霉素（doxil）。然而，血管渗透性因肿瘤而异，其局限性在于，当静脉注射纳米颗粒时，单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system，mps）为了清除这些可以在肝脏和脾脏等网状内皮类组织（reticuloendothelial organ）中迅速积累。由此，应用纳米颗粒的靶向治疗剂可以降低治疗效果，并且由于纳米颗粒的毒性可能会出现副作用。
3、为了克服这些缺点，开发了一种通过聚乙二醇化（poly(ethylene glycol)ylation, pegylation）包裹纳米颗粒的方法。使用这些方法时，其优点在于可以延长纳米颗粒在体内循环系统中循环的时间，但相反地，进入靶细胞的可能性降低，并通过非特异性结合靶向靶
4、在使用纳米颗粒作为药物载体时，提出了一种旨在诱导纳米颗粒的结构变化的策略，以增强药物递送的靶向能力以及epr效果。具体地，不断尝试通过诱导结构变化，如在纳米颗粒表面涂覆与癌细胞中过表达的受体结合的抗体、蛋白质或肽等，来提高药物载体的靶向能力。然而，其局限性在于，这些方法并不能有效提高肿瘤靶向效率，反而提供了靶向配体，使纳米颗粒能够通过mps的体内免疫反应更快地被清除，从而在整体肿瘤治疗效果方面并没有呈现出显著的治疗效果。
5、理论上，当暴露于生理环境时，根据熵的水分子排列、颗粒表面的电荷补偿（charge compensation）或疏水部分的暴露等引起综合作用，纳米颗粒的表面以降低表面能的方向会自然地被其他生物分子包围。此时，各种生物分子非特异性吸附在纳米颗粒表面的表面，这种形式称为蛋白冠（protein corona）。当蛋白冠被其他分子包围，其原有的分子特征发生改变，阻断了向靶细胞或器官的靶向能力和纳米颗粒所表现出的各种生物学功能。因此，仍在继续研究如何调节蛋白冠，以便将纳米颗粒作为靶向治疗剂应用于临床水平。
6、因此，在基于纳米颗粒的靶向治疗剂的制备过程中，开发了一种通过先在纳米颗粒表面形成蛋白冠来调节其的方法。为此，为了避免靶向能力被蛋白冠阻断，已公开了一种通过将纳米颗粒的表面改变为两性离子（zwitterionic）、peg和碳水化合物残基等，来最小化与血清中蛋白质的相互作用的方法。此外，可以用失调（dysopsonic）蛋白预涂覆纳米颗粒，并通过血浆中所需蛋白的循环来调节蛋白冠。因此，预涂覆有蛋白冠的纳米颗粒增加了胶体状态的稳定性，具有在血液中持续循环时间而不被mps清除的作用。然而，即使通过这些方法，靶向目标的靶向能力也能受到限制，并且由于预涂覆中使用的蛋白质和纳米颗粒之间通过生物相互作用产生的生化作用尚不清楚，在临床应用中也受到限制。
技术实现思路
1、技术问题
2、一方面提供一种药物复合物，包括：谷胱甘肽-s-转移酶（glutathione-s-transferase, gst）分子；具有与人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factorreceptor2、her2）结合能力的抗体、亲和体（affibody）或双抗体（diabody）分子；连接所述谷胱甘肽-s-转移酶和所述抗体、亲和体或双抗体的接头；以及由所述谷胱甘肽-s-转移酶和谷胱甘肽（gsh，glutathione）分子结合的7-乙基-10-羟基喜树碱。
3、另一方面提供一种用于预防或治疗增殖性疾病的药物组合物，包括：谷胱甘肽-s-转移酶（glutathione-s-transferase, gst）分子；具有与人表皮生长因子受体2（humanepidermal growth factor receptor2，her2）结合能力的抗体、亲和体（affibody）或双抗体（diabody）分子；连接所述谷胱甘肽-s-转移酶和所述抗体、亲和体或双抗体的接头；以及由所述谷胱甘肽-s-转移酶和谷胱甘肽分子结合的7-乙基-10-羟基喜树碱。
4、又另一方面提供一种预防或治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的个体施用有效量的药物复合物，所述药物复合物包括：谷胱甘肽-s-转移酶（glutathione-s-transferase, gst）分子；具有与人表皮生长因子受体2（humanepidermal growth factor receptor2，her2）结合能力的抗体、亲和体（affibody）或双抗体（diabody）分子；连接所述谷胱甘肽-s-转移酶和所述抗体、亲和体或双抗体的接头；以及由所述谷胱甘肽-s-转移酶和谷胱甘肽分子结合的7-乙基-10-羟基喜树碱。
5、又另一方面提供一种在制备用于预防或治疗增殖性疾病的药物制剂的药物复合物的用途，所述药物复合物包括：谷胱甘肽-s-转移酶（glutathione-s-transferase, gst）分子；具有与人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，her2）结合能力的抗体、亲和体（affibody）或双抗体（diabody）分子；连接所述谷胱甘肽-s-转移酶和所述抗体、亲和体或双抗体的接头；以及由所述谷胱甘肽-s-转移酶和谷胱甘肽分子结合的7-乙基-10-羟基喜树碱。
6、技术方案
7、一方面提供一种药物复合物，包括：谷胱甘肽-s-转移酶（glutathione-s-transferase, gst）分子；具有与her2（人表皮生长因子受体2，human epidermal growthfactor receptor2）结合能力的抗体、亲和体（affibody）或双抗体（diabody）分子；连接所述谷胱甘肽-s-转移酶和所述抗体、亲和体或双抗体的接头；以及由所述谷胱甘肽-s-转移酶和gsh（谷胱甘肽，glutathione）分子结合的7-乙基-10-羟基喜树碱。
8、在本说明书中，术语“抗体（antibody）”是本领域公知的术语，意指对抗原性部位指示的特异性蛋白质分子。本说明书的目的而言，抗体意指与靶细胞或靶细胞上表达的受体特异性结合的抗体，并且这些抗体通过按照常规方法将每个基因克隆到表达载体本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物复合物，包括：
2.根据权利要求1所述的药物复合物，其中，所述7-乙基-10-羟基喜树碱分子由下述化学式1所示。
3.根据权利要求1所述的药物复合物，其中，所述亲和体为SEQ ID NO:14的HER2-特异性亲和体。
4.根据权利要求1所述的药物复合物，其中，所述接头不结合蛋白酶。
5.根据权利要求1所述的药物复合物，其中，所述7-乙基-10-羟基喜树碱分子负载到纳米颗粒中。
6.根据权利要求5所述的药物复合物，其中，所述纳米颗粒为选自介孔二氧化硅纳米颗粒、金纳米颗粒、磁性纳米颗粒、核酸-金属有机骨架纳米颗粒和聚合物纳米颗粒中的任一种。
7.一种用于预防或治疗增殖性疾病的药物组合物，其包括药物复合物作为有效成分，所述药物复合物包括：
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述7-乙基-10-羟基喜树碱分子由下述化学式1所示。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述增殖性疾病为选自癌症、良性新生物和血管生成中的任一种。
10.根据权利要求9所述的药物
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述7-乙基-10-羟基喜树碱负载到纳米颗粒中。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述纳米颗粒为选自介孔二氧化硅纳米颗粒、金纳米颗粒、磁性纳米颗粒、核酸-金属有机骨架纳米颗粒和聚合物纳米颗粒中的任一种。
13.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的个体施用有效量的权利要求1所述的复合物。
14.权利要求1所述的复合物在制备用于预防或治疗增殖性疾病的药物制剂中的用途。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物复合物，包括：
2.根据权利要求1所述的药物复合物，其中，所述7-乙基-10-羟基喜树碱分子由下述化学式1所示。
3.根据权利要求1所述的药物复合物，其中，所述亲和体为seq id no:14的her2-特异性亲和体。
4.根据权利要求1所述的药物复合物，其中，所述接头不结合蛋白酶。
5.根据权利要求1所述的药物复合物，其中，所述7-乙基-10-羟基喜树碱分子负载到纳米颗粒中。
6.根据权利要求5所述的药物复合物，其中，所述纳米颗粒为选自介孔二氧化硅纳米颗粒、金纳米颗粒、磁性纳米颗粒、核酸-金属有机骨架纳米颗粒和聚合物纳米颗粒中的任一种。
7.一种用于预防或治疗增殖性疾病的药物组合物，其包括药物复合物作为有效成分，所述药物复合物包括：
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述7-乙基-10-羟基喜树碱分子由下述化学式1所示。
【专利技术属性】
技术研发人员：金明勋，卢钟国，边承敏，崔孝镇，李京喜，
申请(专利权)人：KMD生物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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