【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及使用修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)治疗肢体痉挛。
技术介绍
1、痉挛是一种运动症状，其特点是速度依赖性牵张反射增加，伴有由牵张反射的兴奋过度引起的过度的腱反射(tendon jerk)，是运动神经元综合征的一个组成部分。痉挛与各种神经障碍有关，例如多发性硬化、脑或脊髓损伤、创伤性脑损伤(tbi)和脑血管障碍(中风)。其特点是运动损伤(肌张力增加、异常肢体姿势、拮抗肌过度收缩和反射亢进)、功能性失能、疼痛和不适。
2、成人上肢(aul)痉挛是中风后的常见并发症；它通常很痛苦(与痉挛性肌肉收缩相关)，并且可以通过干扰上肢运动和限制使用肢体进行主动功能性任务而导致显著残疾。在严重的情况下，它还会妨碍“被动功能”，例如对受影响的肢体进行清洗、穿衣和护理，从而增加护理者的负担。继发性并发症可包括自尊心和身体形象差、生活质量受损(社交和家庭互动减少)和压疮。
3、由于患者表现及其目标的多样性，中风后上肢痉挛管理是具有挑战性的。在这些患者中，肌肉张力亢进通常表现为几种常见的临床模式，这些模式由受影响的肌肉决定，而这又与中枢神经系统病变的大小、位置和年龄相关。这些模式在一项针对31个国家的临床医生进行的国际横断面研究中有所描述，随后用于建立aul痉挛的5种典型模式的分类方法。这些模式是相对于肩关节、肘关节、前臂关节和腕关节的位置来定义的。目前的临床共识和现有指南推荐，在为患者选择治疗方法时应当考虑痉挛的确切模式，并且应当根据选择适当的注射肌肉来相应地定制肉毒杆菌神经毒素a(bont/a
4、专家小组进一步研究了这些模式，以便为每种临床模式的上肢痉挛(uls)和目标肌肉提供治疗参数指导(参见图1)。值得注意的是，专家小组定义了三种总体姿势组合以针对bont进行治疗。这些模式是：
5、(1)肩部内收、肘部屈曲、前臂旋前(pronated forearm)、手腕屈曲、握拳；
6、(2)肘部屈曲、前臂旋前、手腕屈曲、握拳；以及
7、(3)手腕屈曲、握拳。
8、已知图1中所示的四个上肢关节涉及>90％的个体(参见图1)。大多数痉挛性上肢模式(五种中的四种)由肩部的内旋和内收以及肘关节处的屈曲引起，其中姿势的差异由前臂和手腕的姿势引起。
9、总体上，uls治疗旨在缓解痉挛的体征和症状-减少肌肉痉挛和疼痛、改善姿势、促进活动和灵巧性(自主运动功能伸手、抓握、移动和释放)、最低程度减少挛缩和畸形并且改善患者护理的便利性以及卫生/自我护理和/或生活质量。可用的药理学治疗选择如口服(苯二氮卓、巴氯芬、替扎尼定和丹曲林)和鞘内(巴氯芬)药物大多数会导致非选择性肌无力，具有副作用如全身无力和对中枢神经系统的不良影响，包括共济失调、困倦、镇静和甚至戒断症状。
10、治疗痉挛的最有效的方法是理疗和肌内(i.m.)注射bont/a的组合，这在近年来已经由若干指南推荐。bont/a已成为一种选择的治疗方法，因为它的全身性副作用最小，并且是一种局部注射治疗方法，可通过选择性地针对受影响的肌肉而适应个体的疾病表现。
11、是一种包含从肉毒梭菌(clostridium botulinum)a型菌株分离和纯化的药物物质bont/a血凝素复合物(btx-a-hac)的医药产品。市场上还销售有其他几种由肉毒梭菌天然产生的医药bont/a产品(例如和)。
12、bont/a选择性地抑制突触前神经末梢释放乙酰胆碱，从而阻断神经肌肉接头处的胆碱能传递，从而诱导肌肉收缩和肌张力的降低，导致注射肌肉的松弛。二十多年来，这种作用机制在治疗上已经用于治疗多种临床神经系统疾病，包括局灶性肌张力障碍、局灶性肌肉痉挛和美学疾病。
13、然而，目前可用的bont/a产品的作用持续时间约为12至14周，即当新的神经末梢萌发时，允许神经功能恢复正常，并且最初的症状再次出现。因此，为了保持效果，需要定期重复注射。
14、因此，考虑到病情的慢性和所需长期治疗的特性，bont/a注射的频率是治疗痉挛的重要考虑因素。实际上，它对患者和护理者所涉及的直接和间接健康成本、医院/诊所内注射的组织工作以及最重要的患者生活质量有影响。
15、被批准用于治疗上肢和下肢痉挛，每个治疗期的最大总剂量为1,500单位(见图2–治疗上肢痉挛的最大剂量为1,000单位)。临床医生需要对四肢上的多块肌肉施用每个治疗期总剂量上限为1,500单位。临床医生被迫在患者的治疗期间做出困难的选择。换句话说，在常规治疗方案中，临床医生必须在可施用的相对低的bont/a总量(由于bont/a的高毒性特性而需要的1,500单位或1,000单位用于上肢痉挛)和在多个不同肌肉的有效量之间找到平衡。因此，某些肌肉被忽略，而其他肌肉接受次优量的bont/a，导致次优的治疗。此外，目前的治疗方案排除了肩部的治疗，肩部的治疗需要在其多块肌肉处的多个单位剂量。
16、此外，常规治疗方案很复杂，并且导致临床医生在努力避免对患者的毒性时给药不足。因此，需要一种方便、安全和有效的在治疗期间可向肢体施用的单剂量单位以及对单位数量的相应指导(包括每块肌肉的注射部位的数量)，而不会导致患者毒性。
17、总之，需要一种改进的肢体痉挛的治疗，其允许以患者为中心的个体化的方法，根据目标临床模式定制治疗，允许根据痉挛的分布、程度和严重性对肢体肌肉的不同组合进行注射，同时避免毒性并提供更持久的治疗(导致施用频率更低)。还需要一种改进的治疗方案，其允许治疗被忽视的肌肉，例如肩部的肌肉。
18、本专利技术克服了一个或多个上述问题。
技术实现思路
1、本专利技术人惊奇地发现，修饰的bont/a在治疗肢体痉挛中特别有用。本专利技术的修饰的bont/a包括bont/a轻链和易位结构域(hn结构域)以及bont/b受体结合结构域(hc结构域)，这导致修饰的bont/a表现出在给药位点的滞留增加(减少施用部位的扩散)和/或作用持续时间增加(例如6-9个月)。有利地，当与未修饰的bont/a(例如)相比时，修饰的bont/a具有改进的安全性。这种改进的安全性特征可用本文所述的修饰的bont/a的高安全比来表示。
2、基于本文的临床前和临床数据，已经显示，可以将更高总量的本专利技术的修饰的bont/a施用于个体，同时在如此高的剂量下实现与未修饰的bont/a(例如)相似的安全性。因此，在达到最大总剂量之前，在肢体痉挛的治疗中，本专利技术的修饰的bont/a可被注射和/或可被注射到更多的肌肉/部位。这是一个重要且有利的发现，并且产生肢体痉挛的改进的治疗，同时为临床医生提供更大范围的治疗选择。它还首次提供了能够治疗其他大肌肉的选项，例如肩部的肌肉，同时还在最大剂量范围内治疗肘部、前臂和/或手腕。该治疗可以得到改进，因为与未修饰的bont/a(例如)治疗相比，它能够提供更持久的治疗(从而减少给药频率)和/本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素A(BoNT/A)，其用于治疗肢体痉挛，其中修饰的BoNT/A通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，
2.一种用于治疗肢体痉挛的方法，所述方法包括通过肌内注射将修饰的肉毒杆菌神经毒素A(BoNT/A)施用至个体的多块受影响的肌肉，其中所述修饰的BoNT/A以大于17,000pg的修饰的BoNT/A的单位剂量施用于多块受影响的肌肉，其中多块受影响的肌肉选自：
3.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素A(BoNT/A)在制造用于治疗肢体痉挛的药物中的用途，其中所述修饰的BoNT/A通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，
4.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中单位剂量为大于17,000pg至最多40,000pg(例如17,001pg至最多40,000pg)的修饰的BoNT/A。
5.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中单位剂量为20,000pg至30,000pg、优选24,000pg至26,000pg、更优选25,000pg的修饰的BoNT/
6.根据权利要求1-4中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中单位剂量为30,000pg至40,000pg、优选35,000pg至37,000pg、更优选36,000pg的修饰的BoNT/A。
7.根据权利要求1-4中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中单位剂量为大于23,000pg至最多38,000pg(例如23,001pg至最多38,000pg)的修饰的BoNT/A。
8.根据权利要求1-4或6-7中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中单位剂量为大于34,000pg至最多38,000pg(例如34,001pg至最多38,000pg)的修饰的BoNT/A。
9.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中施用的总剂量为250,000pg至600,000pg(例如255,000pg至600,000pg)的修饰的BoNT/A。
10.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中施用的总剂量为大于255,000pg至600,000pg的修饰的BoNT/A。
11.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中施用的总剂量为350,000pg至600,000pg修饰的BoNT/A。
12.根据权利要求1-10中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中施用的总剂量为最多300,000pg至450,000pg、优选最多360,000pg至390,000pg、更优选最多375,000pg的修饰的BoNT/A。
13.根据权利要求1-11中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中施用的总剂量为最多450,000pg至600,000pg、优选最多525,000pg至555,000pg、更优选最多540,000pg的修饰的BoNT/A。
14.根据权利要求1-11或13中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中施用的总剂量为500,000至600,000pg的修饰的BoNT/A。
15.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素A(BoNT/A)，其用于治疗肢体痉挛，其中修饰的BoNT/A通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，
16.一种用于治疗肢体痉挛的方法，所述方法包括将修饰的肉毒杆菌神经毒素A(BoNT/A)通过肌内注射施用至个体的多块受影响的肌肉，
17.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素A(BoNT/A)在制造用于治疗肢体痉挛的药物中的用途，其中修饰的BoNT/A通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，其中修饰的BoNT/A以大于707单位的修饰的BoNT/A的单位剂量施用于多块受影响的肌肉，并且其中1单位是与小鼠中计算的半数致死量(LD50)相对应的修饰的BoNT/A的量，
18.根据权利要求15-17中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中单位剂量为大于707单位至最多1,664单位(例如708单位至最多1,664单位)的修饰的BoNT/A。
19.根据权利要求15-18中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中单位剂量为832单位至1,248单位、优选998单位至1,082单位、更优选1,040单位的修饰的BoNT/A。
20.根据权利要求15-18中任一项所述使用的修饰的BoNT/A、方法或用途，其中...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其用于治疗肢体痉挛，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，
2.一种用于治疗肢体痉挛的方法，所述方法包括通过肌内注射将修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)施用至个体的多块受影响的肌肉，其中所述修饰的bont/a以大于17,000pg的修饰的bont/a的单位剂量施用于多块受影响的肌肉，其中多块受影响的肌肉选自：
3.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制造用于治疗肢体痉挛的药物中的用途，其中所述修饰的bont/a通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，
4.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于17,000pg至最多40,000pg(例如17,001pg至最多40,000pg)的修饰的bont/a。
5.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为20,000pg至30,000pg、优选24,000pg至26,000pg、更优选25,000pg的修饰的bont/a。
6.根据权利要求1-4中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为30,000pg至40,000pg、优选35,000pg至37,000pg、更优选36,000pg的修饰的bont/a。
7.根据权利要求1-4中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于23,000pg至最多38,000pg(例如23,001pg至最多38,000pg)的修饰的bont/a。
8.根据权利要求1-4或6-7中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于34,000pg至最多38,000pg(例如34,001pg至最多38,000pg)的修饰的bont/a。
9.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为250,000pg至600,000pg(例如255,000pg至600,000pg)的修饰的bont/a。
10.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为大于255,000pg至600,000pg的修饰的bont/a。
11.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为350,000pg至600,000pg修饰的bont/a。
12.根据权利要求1-10中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为最多300,000pg至450,000pg、优选最多360,000pg至390,000pg、更优选最多375,000pg的修饰的bont/a。
13.根据权利要求1-11中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为最多450,000pg至600,000pg、优选最多525,000pg至555,000pg、更优选最多540,000pg的修饰的bont/a。
14.根据权利要求1-11或13中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为500,000至600,000pg的修饰的bont/a。
15.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其用于治疗肢体痉挛，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，
16.一种用于治疗肢体痉挛的方法，所述方法包括将修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)通过肌内注射施用至个体的多块受影响的肌肉，
17.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制造用于治疗肢体痉挛的药物中的用途，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，其中修饰的bont/a以大于707单位的修饰的bont/a的单位剂量施用于多块受影响的肌肉，并且其中1单位是与小鼠中计算的半数致死量(ld50)相对应的修饰的bont/a的量，
18.根据权利要求15-17中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于707单位至最多1,664单位(例如708单位至最多1,664单位)的修饰的bont/a。
19.根据权利要求15-18中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为832单位至1,248单位、优选998单位至1,082单位、更优选1,040单位的修饰的bont/a。
20.根据权利要求15-18中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为1,248单位至1,664单位、优选1,456单位至1,539单位、更优选1,498单位的修饰的bont/a。
21.根据权利要求15-18中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于949单位至最多1,581单位或大于957单位至最多1,581单位(例如950单位至最多1,581单位或958单位至最多1,581单位)的修饰的bont/a。
22.根据权利要求15-18或20-21中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于1,414单位至最多1,581单位(例如1,415单位至最多1,581单位)的修饰的bont/a。
23.根据权利要求15-22中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为10,399单位至24,958单位(例如10,607单位至24,958单位)的修饰的bont/a。
24.根据权利要求15-23中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为大于10,607单位至24,958单位的修饰的bont/a。
25.根据权利要求15-24中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为最多12,479单位至18,719单位、优选最多14,975单位至16,223单位、更优选最多15,599单位的修饰的bont/a。
26.根据权利要求12-20中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为14,559单位至24,958单位的修饰的bont/a。
27.根据权利要求15-24或26中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为最多18,719单位至24,958单位、优选最多21,839单位至23,087单位、更优选最多22,463单位的修饰的bont/a。
28.根据权利要求15-24或26-27中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为20,799单位至24,958单位的修饰的bont/a。
29.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述痉挛是成人肢体痉挛，并且所述个体是成人个体。
30.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述肢体痉挛是上肢痉挛。
31.一种用于治疗小儿肢体痉挛的修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，
32.一种用于治疗小儿肢体痉挛的方法，所述方法包括通过肌内注射将修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)施用至个体的多块受影响的肌肉，
33.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制造用于治疗小儿肢体痉挛的药物中的用途，其中所述修饰的bont/a通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，
34.根据权利要求31-33中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于8,500pg至最多20,000pg(例如8,501pg至最多20,000pg)的修饰的bont/a，优选其中单位剂量为大于8,500pg至最多18,000pg。
35.根据权利要求31-34中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为10,000pg至15,000、优选12,000pg至13,000pg、更优选12,500pg的修饰的bont/a。
36.根据权利要求31-34中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为15,000pg至20,000、优选17,500pg至18,500pg、更优选18,000pg的修饰的bont/a。
37.根据权利要求31-34中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于11,500pg至最多19,000pg(例如11,501pg至最多19,000pg)的修饰的bont/a。
38.根据权利要求31-34或36-37中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于17,000pg至最多19,000pg(例如17,001pg至最多19,000pg)的修饰的bont/a。
39.根据权利要求31-38中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为125,000pg至300,000pg(例如127,500pg至300,000pg)的修饰的bont/a。
40.根据权利要求31-39中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为大于127,500pg至300,000pg的修饰的bont/a。
41.根据权利要求31-40中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为175,000至300,000pg的修饰的bont/a。
42.根据权利要求31-40中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为最多150,000pg至225,000pg、优选最多180,000pg至195,000pg、更优选最多187,500pg的修饰的bont/a。
43.根据权利要求31-41中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为最多225,000pg至300,000pg、优选最多262,500pg至277,500pg、更优选最多270,000pg的修饰的bont/a。
44.根据权利要求31-41或43中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中施用的总剂量为250,000至300,000pg的修饰的bont/a。
45.一种用于治疗小儿肢体痉挛的修饰的bont/a，其中所述修饰的bont/a通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，
46.一种用于治疗小儿肢体痉挛的方法，所述方法包括将修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)通过肌内注射施用至个体的多块受影响的肌肉，
47.一种修饰的bont/a在制造用于治疗小儿肢体痉挛的药物中的用途，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用于个体的多块受影响的肌肉，
48.根据权利要求45-47中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于353.5单位至最多832单位(例如354单位至最多832单位)的修饰的bont/a，优选其中单位剂量大于353.5单位至最多749单位(例如354单位至最多749单位)。
49.根据权利要求45-48中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为416单位至624单位、优选499单位至541单位、更优选520单位的修饰的bont/a。
50.根据权利要求45-48中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为624单位至832单位、优选728单位至770单位、更优选749单位的修饰的bont/a。
51.根据权利要求45-48中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中单位剂量为大于478单位至最多790单位(例如479单位至最多790单...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·格里戈尔，L·庞斯，K·拉弗尔，P·皮考特，
申请(专利权)人：益普生生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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