【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及ss-31新型衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、神经炎症是大脑的防御机制，与多种神经系统疾病密切相关。小胶质细胞是神经系统主要免疫细胞，在炎症反应的启动和持续中起主要作用。小胶质细胞的过度活化导致各种炎症因子的释放，如肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、白细胞介素-1β(il-1β)和白细胞介素-6(il-6)，这些炎症因子促进阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化症、脑卒中等多种神经系统疾病的发生发展。线粒体功能障碍是相关神经系统疾病的重要病理特征，其与神经炎症有着复杂的内在联系：一方面，小胶质细胞的免疫受体会识别线粒体来源的损伤相关分子模式(damps)并加重神经炎症；同时，被激活的小胶质细胞释放的炎症因子会触发细胞内级联反应，加重线粒体功能障碍，二者形成恶性循环促进疾病的发展。研究表明，在疾病的发展进程中线粒体功能障碍的发生先于神经炎症，并可促发神经炎症。所以基于线粒体开发抑制神经炎的分子药物对于治疗神经系统疾病至关重要。
2、ss-31(d-arg-dmt-lys-phe-nh2)，也被称为elamipretide，是一种线粒体靶向四肽，因其对线粒体功能障碍的潜在治疗作用而在生物医学研究中引起了极大的关注。线粒体内膜中心磷脂对线粒体功能至关重要，ss-31选择性地靶向线粒体内膜心磷脂，通过稳定心磷脂和维持线粒体膜完整性改善线粒体生物学功能，减少ros的生成。ss-31主要研究集中在其对线粒体对的保护作用，并在涉及线粒体功能障碍的各种疾病中具有潜在的应用，如心血管疾病、
技术实现思路
1、为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供ss-31新型衍生物及其制备方法和应用，在可能产生ss-31耐药性的情况下，ss-31衍生物可以提供绕过耐药机制的替代选择，确保持续的治疗效果。
2、ss-31新型衍生物，其结构式如下：
3、
4、其中，r1、r2、r3、r4表示取代基，
5、r1为或者r2为h或者r3为或者r4为或者且不包括ss-31自身情形。
6、优选地，r1、r2、r3、r4为不同的取代基。
7、优选地，r1为r4为
8、优选地，r3为或者
9、ss-31新型衍生物的制备方法，包括下述步骤：
10、s1、将rinkamide mbha树脂加入肽合成容器中，进行溶胀处理，并洗涤备用，
11、s2、采用固相多肽合成方法，按照r3、r4、r1和r2的顺序向肽合成容器依次加入对应的fmoc-氨基酸-oh进行偶联反应，得到带有fmoc基团的产物e1，脱除fmoc保护基后，得到产物e2，
12、s3、将产物e2倒入裂解瓶进行肽树脂裂解和脱保护，过滤掉树脂得到粗产物裂解液，
13、s4、对粗产物裂解液进行浓缩、离心分离及纯化处理，最终得到目标固体肽。
14、优选地，步骤s1中，采用dcm与dmf交替洗涤，溶胀采用dcm或者dmf与dcm混合液进行。
15、优选地，步骤s2中，采用hbtu/diea缩合系统，且fmoc-氨基酸-oh：hbtu：diea比例为3:3:6。
16、优选地，步骤s3中，裂解液为tfa:tips:水＝90:5:5。
17、优选地，步骤s4，粗产物裂解液先用纯氮气吹扫浓缩，再用预冷的无水乙醚沉淀，将混合物离心得到沉淀的粗肽；接着用乙醚洗涤粗肽后真空干燥，得到粉末粗肽；然后将粗肽溶解在含0.1％tfa的ch3cn/h2o溶剂中；最后通过半制备性rp-hplc纯化和24-48小时冻干，获得目标固体肽。
18、ss-31新型衍生物在制备应用于治疗神经系统疾病的药物中的应用。
19、与现有技术相比，本专利技术的有益效果：设计多种新的ss-31衍生物及其制备路线，并研究了其抗炎活性和线粒体保护活性，在可能产生ss-31耐药性的情况下，ss-31衍生物可以提供绕过耐药机制的替代选择，确保持续的治疗效果；在lps诱导的bv2炎症细胞模型中，部分新型ss-31衍生物的抗炎效果优于ss-31；在鱼藤酮诱导的ht22细胞损伤模型中，部分新型ss-31衍生物对atp的恢复效果优于ss-31；本申请中ss-31新型衍生物具有神经系统疾病的治疗潜力。
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1.SS-31新型衍生物，其特征在于，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的SS-31新型衍生物，其特征在于，R1、R2、R3、R4为不同的取代基。
3.根据权利要求2所述的SS-31新型衍生物，其特征在于，R1为R4为
4.根据权利要求3所述的SS-31新型衍生物，其特征在于，R3为或者
5.如权利要求1-4任一所述的SS-31新型衍生物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
6.根据权利要求5所述的SS-31新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，采用DCM与DMF交替洗涤，溶胀采用DCM或者DMF与DCM混合液进行。
7.根据权利要求5所述的SS-31新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，采用HBTU/DIEA缩合系统，且Fmoc-氨基酸-OH：HBTU：DIEA比例为3:3:6。
8.根据权利要求5所述的SS-31新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，裂解液为TFA:Tips:水＝90:5:5。
9.根据权利要求5所述的SS-31新型衍生物的制备方法，其
10.SS-31新型衍生物的应用，其特征在于，如权利要求1-4任一所述的SS-31新型衍生物在制备应用于治疗神经系统疾病的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.ss-31新型衍生物，其特征在于，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的ss-31新型衍生物，其特征在于，r1、r2、r3、r4为不同的取代基。
3.根据权利要求2所述的ss-31新型衍生物，其特征在于，r1为r4为
4.根据权利要求3所述的ss-31新型衍生物，其特征在于，r3为或者
5.如权利要求1-4任一所述的ss-31新型衍生物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
6.根据权利要求5所述的ss-31新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，采用dcm与dmf交替洗涤，溶胀采用dcm或者dmf与dcm混合液进行。
7.根据权利要求5所述的ss-31新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s2中，采用hbtu/diea...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴贯召，李梅，孔德媛，
申请(专利权)人：青岛山大齐鲁医院山东大学齐鲁医院青岛，
类型：发明
国别省市：
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