【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及包含缓冲剂(如磷酸盐缓冲剂)和ph和克分子渗透压重量浓度受控的水性载体的调配物，以及所述调配物用于治疗受试者的肺病的方法。
技术介绍
1、一氧化氮有许多治疗用途，包含用作抗微生物剂。一氧化氮气体可以通过吸入施用于受试者；然而，此类施用难度大、耗时长，并且基于所需的量和必要的暴露持续时间，可能对个体具有毒性。还探索了将释放一氧化氮的化合物用作递送一氧化氮的治疗剂。然而，此类化合物必须被调配成确保在受试者施用之前和期间具有足够的稳定性，并且随后以期望的释放速率向肺部递送足够水平的一氧化氮。
技术实现思路
1、本文提供了一种包括缓冲剂(如磷酸盐缓冲剂)和水性载体的组合物。水性载体的ph和克分子渗透压重量浓度受到控制。具体地，所述组合物的ph维持在5.5至8.5的范围内，其中缓冲强度为0.1至2.0摩尔当量，并且所述组合物的克分子渗透压重量浓度为270mosm/kg至1300mosm/kg。任选地，缓冲剂是包括磷酸钾的磷酸盐缓冲剂。所述组合物可以通过吸入、口服、静脉内或任何其它合适的施用途径来施用。
2、所述组合物可以进一步包括活性药物成分，如水溶性活性药物成分。任选地，活性药剂包括粘液溶解剂、抗生素、抗病毒药、皮质类固醇、单克隆抗体(mab)或抗真菌药。任选地，活性药物成分包括释放一氧化氮(no)的化合物。在一些情况下，释放no的化合物包括位于一个碳原子上的至少两个二醇二氮烯鎓基团(diazeniumdiolate group)，所述至少两个二醇二氮烯鎓基团各自具有
3、其中
4、r是任选地被一个或多个取代基取代的氢、氘、c1-12烷基、芳基、杂芳基、烷芳基、芳烷基或羰基，其中所述取代基独立地选自由以下组成的组：-oh、-nh2、-och3、-c(o)oh、-ch2oh、-ch2och3、-ch2och2ch2oh、-och2c(o)oh、-ch2och2c(o)oh、-ch2c(o)oh、-nhc(o)-ch3、-c(o)o((ch2)ao)b-h、-c(o)o((ch2)ao)b-(ch2)ch、-c(o)o(c1-5烷基)、-c(o)-nh-((ch2)dnh)e-h、-c(o)-nh-((ch2)dnh)e-(ch2)fh、-o-((ch2)ao)b-h、-o-((ch2)ao)b-(ch2)ch、-o-(c1-5烷基)、-nh-((ch2)dnh)e-h和-nh-((ch2)dnh)e-(ch2)fh；a、b、c、d、e和f各自独立地选自整数0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且m+是药学上可接受的阳离子，其中所述化合物与阳离子的比率使得所述化合物的总净电荷为中性的。
5、在一些实例中，阳离子选自由以下组成的组：钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、铵离子和经取代的铵离子。任选地，所述化合物具有以下结构：
6、
7、在一些情况下，所述组合物中的磷酸盐缓冲剂与化合物的摩尔当量浓度比为至少0.4:1。任选地，磷酸盐缓冲剂将所述组合物的ph维持在5.5至8.0的范围内(例如，6.0至8.0、6.5至8.5、6.5至8.0、6.7至7.5或7.0至7.5)。任选地，所述组合物的克分子渗透压重量浓度为270mosm/kg至1300mosm/kg(例如，270mosm/kg至900mosm/kg，300mosm/kg至800mosm/kg，或大于300mosm/kg至750mosm/kg)。
8、如上所述，磷酸盐缓冲剂可以是磷酸钾缓冲液。在一些实例中，磷酸盐缓冲剂基本上不含磷酸钠。在一些情况下，所述组合物基本上不含碳酸盐缓冲液、盐酸、硫酸或柠檬酸。
9、本文所述的组合物可以进一步包括一种或多种添加剂。所述一种或多种添加剂可以任选地包括一种或多种防腐剂、盐、螯合剂、粘度调节剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂或助溶剂。
10、任选地，所述组合物中的磷酸盐缓冲剂与化合物的摩尔当量浓度比为至少0.1:1(例如，至少0.2:1、至少0.3:1、至少0.4:1、至少0.5:1、至少0.6:1或0.65:1至2.5:1)。所述化合物可以以0.1mg/ml至200mg/ml(例如，1mg/ml至100mg/ml或10mg/ml至50mg/ml)的量存在。在一些实例中，所述组合物中的化合物的可释放一氧化氮(no)总储存量为每mg化合物0.1-23.0μmol no。任选地，所述化合物的no释放半衰期在0.01-24小时的范围内。在一些情况下，所述化合物的no释放总持续时间在0.1-60小时的范围内。任选地，所述化合物在释放开始4小时后的no释放总量为每mg化合物0.1-8.0μmol no。
11、本文还提供了一种二醇二氮烯鎓盐化合物(diazeniumdiolate compound)(nonoate)在水性条件下的稳定组合物，所述稳定组合物包括：包括磷酸盐缓冲剂、水性载体和释放一氧化氮的化合物的组合物，所述释放一氧化氮的化合物包括位于一个碳原子上的至少两个二醇二氮烯鎓基团，所述至少两个二醇二氮烯鎓基团各自具有电荷并且各自具有相关的药学上可接受的阳离子以平衡所述二醇二氮烯鎓基团上的所述电荷，所述化合物在不包含所述相关的药学上可接受的阳离子的情况下的分子量低于500g/mol，其中所述组合物的ph维持在5.5至8.5的范围内，并且所述组合物的克分子渗透压重量浓度为270mosm/kg至1300mosm/kg。
12、本文进一步描述了一种用于治疗受试者的呼吸道疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的组合物。任选地，所述组合物是通过吸入施用的可吸入组合物。任选地，使用雾化器、定量吸入器或干粉吸入器来施用可吸入组合物。任选地，呼吸道疾病是由来自细菌、病毒或真菌中的一种或多种的微生物病原体引起的急性或慢性肺部感染。受试者可能任选地患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、急性支气管炎、囊性纤维化、肺炎、支气管扩张或细支气管炎。在其它实例中，所述组合物口服、静脉内施用，或通过任何其它合适的施用途径来施用。
13、在以下附图和说明中阐述了一个或多个实施例的细节。其它特征、目标和优点将通过说明书和附图以及权利要求书而显而易见。
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1.一种组合物，其包括：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂包括磷酸钾。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其进一步包括活性药物成分。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述活性药物成分是水溶性活性药物成分。
5.根据权利要求3或4所述的组合物，其中所述活性药物成分包括粘液溶解剂、抗生素、抗病毒药、皮质类固醇、单克隆抗体(mAb)或抗真菌药。
6.根据权利要求3或4所述的组合物，其中所述活性药物成分包括释放一氧化氮(NO)的化合物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述释放一氧化氮(NO)的化合物包括位于一个碳原子上的至少两个二醇二氮烯鎓基团，所述至少两个二醇二氮烯鎓基团各自具有电荷并且各自具有相关的药学上可接受的阳离子以平衡所述二醇二氮烯鎓基团上的所述电荷，所述化合物在不包含所述相关的药学上可接受的阳离子的情况下的分子量低于500g/mol。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化合物具有以下结构：
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述阳离子选自由以
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中所述化合物具有以下结构：
11.根据权利要求8至10中任一项所述的组合物，其中所述化合物具有以下结构：
12.根据权利要求8至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述磷酸盐缓冲剂与所述化合物的摩尔当量浓度比为至少0.1:1。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂将所述组合物的pH维持在5.5至8.0的范围内。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂将所述组合物的pH维持在6.0至8.0的范围内。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂将所述组合物的pH维持在6.7至7.5的范围内。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂将所述组合物的pH维持在7.0至7.5的范围内。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物的克分子渗透压重量浓度为270mOsm/kg至1300mOsm/kg。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述克分子渗透压重量浓度为270mOsm/kg至900mOsm/kg。
19.根据权利要求17或18所述的组合物，其中所述克分子渗透压重量浓度为300mOsm/kg至800mOsm/kg。
20.根据权利要求17至18中任一项所述的组合物，其中所述克分子渗透压重量浓度为大于300mOsm/kg至750mOsm/kg。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂基本上不含磷酸钠。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上不含碳酸盐缓冲液。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上不含盐酸、硫酸或柠檬酸。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其进一步包括一种或多种添加剂。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述一种或多种添加剂包括一种或多种防腐剂、盐、螯合剂、粘度调节剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂或助溶剂。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述磷酸盐缓冲剂与所述化合物的所述摩尔当量浓度比为至少0.4:1。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述磷酸盐缓冲剂与所述化合物的所述摩尔当量浓度比为至少0.5:1。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述磷酸盐缓冲剂与所述化合物的所述摩尔当量浓度比为至少0.6:1。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述磷酸盐缓冲剂与所述化合物的所述摩尔当量浓度比为0.65:1至2.5:1。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的组合物，其中所述化合物以0.1mg/mL至200mg/mL的量存在。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的组合物，其中所述化合物以10mg/mL至50mg/mL的量存在。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物，其中所述化合物的可释放NO总储存量在每mg所述化合物0.1-23.0μmolNO的范围内。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，其包括：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂包括磷酸钾。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其进一步包括活性药物成分。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述活性药物成分是水溶性活性药物成分。
5.根据权利要求3或4所述的组合物，其中所述活性药物成分包括粘液溶解剂、抗生素、抗病毒药、皮质类固醇、单克隆抗体(mab)或抗真菌药。
6.根据权利要求3或4所述的组合物，其中所述活性药物成分包括释放一氧化氮(no)的化合物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述释放一氧化氮(no)的化合物包括位于一个碳原子上的至少两个二醇二氮烯鎓基团，所述至少两个二醇二氮烯鎓基团各自具有电荷并且各自具有相关的药学上可接受的阳离子以平衡所述二醇二氮烯鎓基团上的所述电荷，所述化合物在不包含所述相关的药学上可接受的阳离子的情况下的分子量低于500g/mol。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化合物具有以下结构：
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述阳离子选自由以下组成的组：钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、铵离子和经取代的铵离子。
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中所述化合物具有以下结构：
11.根据权利要求8至10中任一项所述的组合物，其中所述化合物具有以下结构：
12.根据权利要求8至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述磷酸盐缓冲剂与所述化合物的摩尔当量浓度比为至少0.1:1。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂将所述组合物的ph维持在5.5至8.0的范围内。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂将所述组合物的ph维持在6.0至8.0的范围内。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂将所述组合物的ph维持在6.7至7.5的范围内。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂将所述组合物的ph维持在7.0至7.5的范围内。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物的克分子渗透压重量浓度为270mosm/kg至1300mosm/kg。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述克分子渗透压重量浓度为270mosm/kg至900mosm/kg。
19.根据权利要求17或18所述的组合物，其中所述克分子渗透压重量浓度为300mosm/kg至800mosm/kg。
20.根据权利要求17至18中任一项所述的组合物，其中所述克分子渗透压重量浓度为大于300mosm/kg至750mosm/kg。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂基本上不含磷酸钠。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上不含碳酸盐缓冲液。
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【专利技术属性】
技术研发人员：D·S·福克，N·A·斯塔斯科，R·A·麦克唐纳，J·K·西蒙斯，W·L·罗伯茨二世，
申请(专利权)人：诺欧生物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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