【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于，涉及长春胺类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、中枢神经系统疾病的治疗，如神经退行性疾病、脑肿瘤、脑感染和中风，受到血脑屏障的严重限制，因为它阻止了大部分小分子药物和大分子(如多肽、核酸药物和蛋白质药物)进入大脑。迄今为止，已经进行了广泛的努力来提高药物递送入脑的效率，包括中枢神经系统直接给药、破坏血脑屏障和受体介导的递送方法。然而，直接中枢神经系统给药是侵入性的，可能导致感染和组织损伤，也受到扩散距离和药物在数小时内快速流出中枢神经系统的限制。使用渗透破坏、生化破坏和超声介导的破坏血脑屏障等技术，可以有效地将药物引入大脑；然而，这些短暂的血脑屏障开口也使得血浆蛋白泄漏到大脑中，导致神经毒性、血管病变和大脑中的慢性神经病理变化。因此，通过静脉注射将无法穿透血脑屏障的物质，特别是基因和核酸治疗，安全有效地递送到中枢神经系统的方法仍有待改进。目前主要采用可电离脂质为主的脂质纳米粒(lnp)包载核酸药物，但基于其高正电荷特性，进入体内后多分布到肝脏，虽然已有一种名为sort(selectiveorgantargeting，选择性器官靶向)的lnp平台技术通过调整制剂表面电荷实现了核酸药物的非肝递送到脾和肺，但仍然没有解决核酸药物入脑的问题。
2、此外，考虑到合成和制备过程中空间位阻的问题，大多数可电离脂质分子的设计一般通过引入简单的线性叔胺基团来实现ph敏感性和细胞内体逃逸，而非环状叔胺头基。仅有少量报道表明，单一环状叔胺头基也可能与核酸有良好的结合相互作用，如含哌嗪的c12-200可以同时携带5种肝
3、天然产物库提供了丰富的化合物来源，在药物发现方面发挥着关键作用，特别是小分子天然产物，往往具有巨大的化合物骨架多样性和多种药效团，是药物开发中占据主导地位的良好先导化合物，近年来一些小分子天然产物还从新的角度促进了药物递送过程。其中生物碱是一类具有显著生物活性的含氮碱性有机化合物。作为最早研究的天然产物之一，大量生物碱类药物被发现并获得fda批准。吲哚类生物碱的代表药物是属于长春胺类生物碱的长春西汀、长春胺等，具有多种有益于脑、心血管、血液循环等系统的药理作用：促进脑部葡萄糖和氧的摄取和利用，增加atp，减少缺血缺氧时乳酸的生成；防止脑细胞兴奋中毒性死亡；减轻脑缺氧损害，保护神经元；增强多巴胺能、5羟色胺能和去甲肾上腺素能神经的功能；防止脑、肝脏、肌肉组织和其它部位的缺血损害；清除自由基、抗脂质过氧化；减轻衰老性脑功能障碍；改善血液中脂蛋白构成等。其中显著的抗炎和抗氧化作用有望对抗常规阳离子/可电离脂质材料的潜在毒性。而且长春胺类的吲哚杂环具有质子胺结构，预期可与核酸药物发生静电相互作用，从而包载和递送核酸药物入胞。但由于长春西汀等半衰期短、生物利用度低等问题，在用于长期治疗脑血管疾病这类慢性疾病时需要频繁给药。有研究表明，可通过靶向递送系统来延长长春西汀体内循环时间和穿透血脑屏障，从而使药物更多的到达病灶部位。基于长春西汀的五环稠合骨架，选取合成过程中的中间体及终产物进行结构改造和脂肪链衍生，发现经修饰后的一些长春胺类衍生物类脂质体现出脑靶向性。
4、因此，长春胺衍生类脂质可作为一种可电离脂质，用于构建安全高效的核酸药物脑靶向递送系统。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供长春胺类衍生物；本专利技术的目的之二在于提供长春胺类衍生物的制备方法；本专利技术的目的之三在于提供长春胺类衍生物在脑靶向递送治疗脑部疾病的药物中的应用。
2、为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、1.长春胺类衍生物，所述长春胺类衍生物的结构式为或a-o-nh-c中的任意一种，
4、其中a为具有吲哚骈环结构骨架的长春胺及其衍生物失去羟基后形成的基团；
5、b为-(ch2)n-、-(ch2)n-s-s-(ch2)n-、-(ch2)n-tk-(ch2)n-或-(ch2)n-s-mal-(peg)m-nhs-中的任意一种，其中n和m均为正整数；
6、c为碳原子数量为10～18的直链烷基、碳原子数量为10～18的直链烯基、羟基取代的碳原子数量为10～18的直链烷基、化学式为cxh2x+1oco(ch2)y-的基团、(cah2a+1)2n(ch2)b-的基团、(cdh2d+1och2ch2)2nco(ch2)e-的基团、(cdh2d+1cooch2ch2)2nco(ch2)e-的基团、dspe-peg-、peg-、阿霉素失去氨基后形成的基团、紫杉醇2'-oh位点羧基化后形成的基团或氨基酸链中的任意一种，其中x、a、b、d和e均为正整数。
7、优选的，所述a为结构式a1～a12中的任意一种：
8、
9、优选的，所述b为b1～b5中的任意一种，其中b1为-(ch2)2-、b2为-(ch2)6-、b3为-(ch2)2-s-s-(ch2)2-、b4为-(ch2)2-s-c(ch3)2-s-(ch2)2-、b5为-(ch2)2-s-mal-peg-nhs-。
10、优选的，所述c为结构式c1～c14中的任意一种：
11、
12、
13、c还包括c15，其中c15为牛血清白蛋白。
14、优选的，所述长春胺类衍生物包括结构式如下的化合物1～化合物38中的任意一种：
15、
16、
17、
18、
19、(a1-b5-c15)，其中c15为牛血清白蛋白、r为n为正整数。
20、2.上述长春胺类衍生物的制备方法，所述长春胺类衍生物的结构式为时，所述制备方法包括方法一、方法二、方法三方法四中的任意一种，
21、方法一：当a为结构式a1的基团、b为结构式b1的基团、c为结构式c14的基团时，将结构式为a1-oh的化合物、结构式为h2n-b1-nh2的化合物和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷按照0.17:0.27:0.28的摩尔比溶于有机溶剂中，在20～40℃下搅拌12～48h，将反应得到的产物旋蒸、复溶、萃取、干燥后减压浓缩，再用有机溶剂固化得到中间体化合物ⅰ；将结构式为c14-oh的化合物、所述中间体化合物ⅰ和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷按照0.31:0.052:0.047的摩尔比溶于有机溶剂中，调节ph至7～8后在20～40℃下搅拌反应1～12h，将反应得到的产物旋蒸、复溶、萃取、干燥后减压浓缩得到结构式为a1-nh-b1-nh-c14的长春胺类衍生物；
22、方法二：当a为结构式a1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.长春胺类衍生物，其特征在于，所述长春胺类衍生物的结构式为
2.根据权利要求1所述的长春胺类衍生物，其特征在于，所述A为结构式A1～A12中的任意一种：
3.根据权利要求1所述的长春胺类衍生物，其特征在于，所述B为B1～B5中的任意一种，其中B1为-(CH2)2-、B2为-(CH2)6-、B3为-(CH2)2-S-S-(CH2)2-、B4为-(CH2)2-S-C(CH3)2-S-(CH2)2-、B5为-(CH2)2-S-Mal-PEG-NHS-。
4.根据权利要求1所述的长春胺类衍生物，其特征在于，所述C为结构式C1～C14中的任意一种：
5.根据权利要求1所述的长春胺类衍生物，其特征在于，所述长春胺类衍生物包括结构式如下的化合物10～化合物17、化合物26～化合物34、化合物37或化合物38中的任意一种：
6.权利要求1～5任一项所述长春胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述长春胺类衍生物的结构式为时，所述制备方法包括方法一、方法二或方法三中的任意一种，
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二异丙基乙胺、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、三乙胺、吡啶或二氯甲烷中的任意一种。
9.权利要求1～5任一项所述长春胺类衍生物在脑靶向递送治疗脑部疾病的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.长春胺类衍生物，其特征在于，所述长春胺类衍生物的结构式为
2.根据权利要求1所述的长春胺类衍生物，其特征在于，所述a为结构式a1～a12中的任意一种：
3.根据权利要求1所述的长春胺类衍生物，其特征在于，所述b为b1～b5中的任意一种，其中b1为-(ch2)2-、b2为-(ch2)6-、b3为-(ch2)2-s-s-(ch2)2-、b4为-(ch2)2-s-c(ch3)2-s-(ch2)2-、b5为-(ch2)2-s-mal-peg-nhs-。
4.根据权利要求1所述的长春胺类衍生物，其特征在于，所述c为结构式c1～c14中的任意一种：
5.根据权利要求1所述的长春胺类衍生物，其特征在于，所述长春胺类衍生物包括结构式如下的化合物10～化合物17、化合物26～化合物34、化合物37或化合物38中...
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