【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学多晶型研究领域，具体涉及一种化合物(4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯，简称dz2002)的晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
1、在医药领域，化合物的晶型对其药物性能具有重要影响。晶型的不同可以导致化合物在溶解性、稳定性、生物利用度以及疗效等方面存在显著差异。因此，发现并开发化合物的新晶型对于提高药物的临床应用价值具有重要意义。
2、4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯([4-(6-amino-purin-9-yl)-2(s)-hydroxy-butyric acid methyl ester，简称dz2002)是一个s-腺苷-l-高半胱氨酸水解酶(s-adenosyl-l-homocysteine hydrolase，sahh)的可逆抑制剂。dz2002已被研究作为多种疾病的治疗剂，包括自身免疫性疾病(如银屑病、白癜风、干眼症等)、骨关节炎等(参见，cn100345545c、cn107550913a、cn112472703b、cn117442623a)。除治疗活性外，dz2002的固态形式(即，结晶或无定形形式)也是评估其作为治疗剂的关键因素。
3、然而，目前尚未有dz2002的晶型及其制备方法和应用的报道。
技术实现思路
1、为克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种化合物的晶型及其制备方法和应用。
2、本专利技术的第一方面，提供一种式i所示化合物的晶型b：
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4、所述晶型b的xrpd图谱(使用cu-kα辐射)在2θ值约为4.3°±0.2°、8.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.1°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、26.5°±0.2°、27.0°±0.2°的位置中至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个，特别是全部)位置处具有特征峰。
5、进一步地，所述晶型b的xrpd图谱(使用cu-kα辐射)在2θ值约为11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.7°±0.2°、15.1°±0.2°、16.8°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、23.2°±0.2°、24.2°±0.2°、25.3°±0.2°、26.2°±0.2°、27.5°±0.2°、28.3°±0.2°、31.3°±0.2°、32.3°±0.2°、35.0°±0.2°、37.0°±0.2°、39.0°±0.2°的位置中至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个，特别是全部)位置处具有特征峰。
6、进一步地，所述晶型b具有基本上如图1所示的xrpd图谱。
7、进一步地，所述晶型b的tga图谱从30℃加热至160℃失重4.45％±1％(例如4.35、4.40、4.45、4.50、4.55％，特别是4.45％)和/或从190℃加热至400℃失重60.4％±1％(例如59.4、60.0、60.4、61.0、61.4％，特别是60.4％)。
8、在本专利技术的一些实施方案中，所述晶型b的tga图谱从30℃加热至160℃失重4.45％和/或从190℃加热至400℃失重60.4％。
9、进一步地，所述晶型b的dsc图谱在160-170℃(例如160、165、170℃特别是164.6±3℃)处具有吸热峰。
10、在本专利技术的一些实施方案中，所述晶型b的dsc图谱在164.6±3℃处具有吸热峰。
11、进一步地，所述晶型b为无水晶型。
12、进一步地，在偏光显微镜下观察，所述晶型b为柱状晶体。
13、本专利技术的第二方面，提供一种式i所示化合物的晶型b的制备方法，所述制备方法包括以无定形形式的式i所示化合物为起始原料，采用混悬搅拌法制备得到晶型b。
14、进一步地，所述混悬搅拌法为室温混悬搅拌法。
15、进一步地，所述室温混悬搅拌法包括如下步骤：将式ⅰ所示化合物无定形原料与溶剂混悬，在室温(20-30℃，例如21、22、23、24、25、26、27、28、29、30℃，特别是25℃)搅拌至有固体析出。
16、进一步地，所述溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
17、在本专利技术的一些实施方案中，所述溶剂为乙酸异丙酯。
18、本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含式ⅰ所示化合物的晶型b，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
19、进一步地，所述药学上可接受的辅料选自：增稠剂、稳定剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、抑菌剂、助悬剂、增溶剂、填充剂、抗氧化剂、缓冲剂。
20、进一步地，所述药物组合物可以采用任何合适的给药途径，例如胃肠道给药(如口服、舌下、直肠给药)或非胃肠道给药(例如，静脉内、肌内、鼻内、眼内、脑内、阴道内、腹腔、透皮、皮下、皮内、滴注、呼吸道给药等)途径。
21、进一步地，所述药物组合物可以为任何合适的剂型，其选自：口服给药剂型(例如片剂、冲剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、混悬剂等)、注射给药剂型(例如注射剂，用于皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射、关节腔注射等)、皮肤给药剂型(例如外用溶液剂、洗剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等)、粘膜给药剂型(例如滴眼剂、眼用软膏剂、眼用凝胶剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂等)、腔道给药剂型(例如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂、灌肠液体剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等)、呼吸道给药剂型(例如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等)。
22、优选地，所述药物组合物的剂型选自：片剂、冲剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂、滴眼剂、眼用软膏剂、眼用凝胶剂、灌肠液体剂。
23、在本专利技术的一些实施方案中，所述药物组合物为口服剂型，特别是胶囊剂。
24、进一步地，所述式ⅰ所示化合物的晶型b单独使用，或与其他种类的活性成分联合使用。
25、进一步地，所述的药物组合物的受试者为哺乳动物，特别是人类。
26、进一步地，所述的药物组合物包含治疗有效量的式ⅰ所示化合物的晶型b。
27、进一步地，所述的药物组合物优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是胶囊，片剂或者任意剂型；另外，单位剂型也可以是包装好的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂等。所述的单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。如果需要，组合物还可包含其它适合的治疗剂。
28、本专利技术的第四方面，提供一种式i所示化合物的晶型b或本专利技术第三方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病的药物中的应用，所述疾病选自：自身免疫性疾病、自身炎症性疾病。
29、进一步地，所述自身本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I所示化合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B的XRPD图谱在2θ值约为4.3°±0.2°、8.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.1°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、26.5°±0.2°、27.0°±0.2°的位置中至少三个位置处具有特征峰：
2.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的XRPD图谱在2θ值约为11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.7°±0.2°、15.1°±0.2°、16.8°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、23.2°±0.2°、24.2°±0.2°、25.3°±0.2°、26.2°±0.2°、27.5°±0.2°、28.3°±0.2°、31.3°±0.2°、32.3°±0.2°、35.0°±0.2°、37.0°±0.2°、39.0°±0.2°的位置中至少三个位置处具有特征峰；
3.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的TGA图谱从30℃加热至160℃失重4.45％±1％和/或从190℃加热至400℃失重60.4％±1％；
5.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B为无水晶型；
6.一种如权利要求1-5任一项所述式I所示化合物的晶型B的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以无定形形式的式I所示化合物为起始原料，采用混悬搅拌法制备得到晶型B。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述混悬搅拌法为室温混悬搅拌法；
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1-5任一项所述式Ⅰ所示化合物的晶型B或如权利要求6-7任一项所述制备方法制备的式Ⅰ所示化合物的晶型B，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
9.一种如权利要求1-5任一项所述式Ⅰ所示化合物的晶型B或如权利要求6-7任一项所述制备方法制备的式Ⅰ所示化合物的晶型B或如权利要求8所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病的药物中的应用，所述疾病选自：自身免疫性疾病、自身炎症性疾病。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病选自：系统性红斑狼疮、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、银屑病、白癜风、湿疹、类风湿性关节炎、干燥综合征；
...【技术特征摘要】
1.一种式i所示化合物的晶型b，其特征在于，所述晶型b的xrpd图谱在2θ值约为4.3°±0.2°、8.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.1°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、26.5°±0.2°、27.0°±0.2°的位置中至少三个位置处具有特征峰：
2.根据权利要求1所述的晶型b，其特征在于，所述晶型b的xrpd图谱在2θ值约为11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.7°±0.2°、15.1°±0.2°、16.8°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、23.2°±0.2°、24.2°±0.2°、25.3°±0.2°、26.2°±0.2°、27.5°±0.2°、28.3°±0.2°、31.3°±0.2°、32.3°±0.2°、35.0°±0.2°、37.0°±0.2°、39.0°±0.2°的位置中至少三个位置处具有特征峰；
3.根据权利要求1所述的晶型b，其特征在于，所述晶型b的tga图谱从30℃加热至160℃失重4.45％±1％和/或从190℃加热至400℃失重60.4％±1％；
4.根据权利要求1所述的晶型b，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐炜，王建荣，李川，陆鹂烨，贾伟伟，
申请(专利权)人：宁波紫园药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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