【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、1.1 cgas抑制剂
2、先天性免疫被认为是防御宿主细胞抵抗入侵病原体并启动适应性免疫系统信号传导的第一线细胞应激反应。这些过程为通过保守病原体相关分子模式(pamp)经由多种模式识别受体(prr)感知且随后活化细胞因子及i型干扰素基因表现而触发。主要抗原呈递细胞(诸如单核球、巨噬细胞及树突细胞)产生i型干扰素，且对于引发适应性t细胞及b细胞免疫系统反应至关重要。主要prr在细胞表面、溶酶体膜内部或其他细胞区室中检测到异常，即定位错误、不成熟或未修饰的核酸(barbalat等人，annu.rev.immunol.29,185-214(2011))。
3、“环状gmp-amp合酶(cyclic gmp-amp synthase)”(cgas，uniprotkb–q8n884))为异常双链dna(dsdna)的主要传感器，该异常双链dna源自病原体或核或线粒体细胞dsdna的误定位或误处理(sun等人，science 339,786-791(2013)；wu等人，science 339,826-830(2013)；ablasser等人，nature 498,380-384(2013))。dsdna与cgas的结合活化gtp及atp的反应，以形成环状二核苷酸gmp-amp(称为cgamp)。cgamp然后到达并活化内质网膜锚定的衔接蛋白”干扰素基因的刺激物”(stimulator of interferon genes，sting)。活化的sting招募并活化tank结合激酶1(tank-bi
4、cga在dsdna感测中的关键作用已在不同病原菌(hansen等人，emboj.33,1654(2014))、病毒(ma等人，pnas112,e4306(2015))及反转录病毒(gao等人，science 341,903-906(2013))中得到确立。另外，cgas在各种其他生物过程(例如细胞衰老(yang等人，pnas114,e4612(2017)，glück等人，nat.cell biol.19,1061-1070(2017)))及潜在癌细胞监测中破裂的微核的识别(mackenzie等人，nature 548,461-465(2017)；harding等人，nature 548,466-470(2017))中为必需的。
5、尽管cgas路径对于宿主防御抵抗入侵病原体为重要的，但细胞应激及遗传因素还可例如通过核泄漏或线粒体泄漏导致产生异常细胞dsdna效应，且藉此触发自体炎症反应。艾卡迪-古铁雷斯综合征(aicardi-goutieres syndrome)(ags；crow等人，nat.genet.38,917-920(2006))(一种狼疮样严重自体炎症免疫介导的病症)为由trex1(一种负责降解胞质液中的异常dna的主要dna外切核酸酶)的功能丧失型突变引起。trex1缺陷小鼠中敲除cgas可预防其他致死性自体免疫反应，此支持cgas作为干扰素病的驱动因子(gray等人，j.immunol.195,1939-1943(2015)；gao等人，pnas112,e5699-e5705(2015))。同样，由dnase2(一种负责在胞吞作用期间降解溶酶体中的过量dna的内核酸酶)缺陷引起的胚胎致死性通过cgas(gao等人,pnas112,e5699-e5705(2015))或sting(ahn等人，pnas109,19386-19391(2012))的额外敲除而被完全挽救。这些观察结果支持cgas作为药物靶，且抑制cgas可为预防自体炎症及治疗诸如涉及抗dsdna抗体的系统性红斑狼疮(sle)等疾病提供治疗策略(pisetsky等人，nat.rev.rheumatol.12,102-110(2016))。
6、1.2现有技术
7、由于观察到抑制cgas-路径可为预防自体炎症及治疗例如自体免疫疾病提供治疗策略，故已进行许多开发cgas抑制剂的努力。
8、例如，在wo 2019/241787中，4-氨基-6-(苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸甲酯(例如cu-32及cu-76)已公开为cgas-抑制剂，其”活体外hcgas ic50-值”略低于1μm(ic50(cu-32)＝0.66μm且ic50(cu-76)＝0.27μm)。
9、在hall等人，plos one 12(9)；e0184843(2017)中，化合物pf-06928215已公开作为cgas抑制剂，如通过荧光偏振分析所量测，其”活体外hcgas ic50-值”为0.049μm。然而，化合物pf-06928215作为cgas抑制剂未显示可接受的细胞活性。
10、在wo 2020/142729中，(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸衍生物已公开作为用于自体免疫病症(例如艾卡迪-古铁雷斯综合征(ags)、红斑狼疮、硬皮症、炎症性肠病及非酒精性脂肪性肝炎(nash))的疗法的cgas抑制剂。然而，本专利技术的化合物与wo2020/142729的(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸衍生物的不同之处在于其在吡咯烷环的4-位的完全不同的取代模式。
11、最近提供的cgas抑制剂(例如wo 2020/142729中的那些)通常显示不足细胞cgas抑制功效(在细胞分析中量测的关于cgas/sting路径的抑制的ic50值通常大于1μm，通常大于5μm)。然而，至关重要的是提供治疗性cgas抑制剂，其不仅显示令人满意的生物化学(活体外)抑制功效(“hcgas ic50”)，且亦显示令人满意的细胞抑制功效(例如，通过在病毒刺激的thp-1细胞中显示ifn诱导的抑制(thp1(vir)ic50))，以确保该化合物能够在患者中显示治疗效应。可预测成功开发cgas抑制剂作为治疗剂的其他重要性质为在人类全血中满足cgas选择性(相对于脱靶活性)及可接受的抑制功效。
12、令人惊讶的是，现已发现式(i)及式(i’)的化合物同时显示以下三种性质：
13、·令人满意的”关于cgas抑制的生物化学(活体外)ic50值”(hcgas ic50≤100nm、较优选≤50nm、具体而言≤10nm)，
14、·“病毒刺激的thp-1细胞中令人满意的ifn诱导的抑制”(thp1 ic50(vir)≤1μm、较优选≤500nm、更优选≤100nm、具体而言≤50nm)
15、及
16、·令人满意的对cgas抑制的选择性
17、(thp1 ic50(cgamp)/thp1 ic50(vir)的比率≥10、更优选≥50、更优选≥500、具体而言≥1000)。
18、另外，式(i)及式(i’)的化合物在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)
2.根据权利要求1所述的式(I)或式(I’)化合物，其选自：
3.根据权利要求1或2所述的式(I)
4.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：或其药学
12.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：
14.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：
15.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：
16.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：
17.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：
18.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：
19.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：
20.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：
21.根据权利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其为以下化合物：
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)
2.根据权利要求1所述的式(i)或式(i’)化合物，其选自：
3.根据权利要求1或2所述的式(i)
4.根据权利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其为以下化合物：或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至3所述的式(i)或式(...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·C·海曼，C·格纳姆，C·戈德布特，P·格罗斯，S·R·汉德舒，C·霍恩科，J·克莱，C·A·库特鲁夫，D·赖纳特，R·施图贝尔，M·A·格伦德尔，T·泰斯，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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