【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开提供了识别适合用度匹鲁单抗(dupilumab)治疗的疾病或病患的方法、识别患有适合用度匹鲁单抗治疗的疾病或病患的受试者的方法，以及进行度匹鲁单抗治疗疾病或病患的临床试验的方法。
技术介绍
0、技术背景
1、度匹鲁单抗是一种完全人单克隆抗体，可阻断白细胞介素4(il-4)和白细胞介素13(il-13)的共用的受体组分，这两种组分是多种疾病中的2型炎症(包括嗜酸性食管炎(eoe))的驱动因素。度匹鲁单抗在美国适用于治疗未控制的中度至重度特应性皮炎、嗜酸性表型的中度至重度哮喘或口服皮质类固醇依赖性哮喘以及控制不佳的伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎受试者。
2、药物基因组学检验以及有关受试者及其疾病、病症或病患的其他信息可以在药物治疗中发挥重要作用。然而，这些数据通常与肝脏或肾脏代谢已建立良好的小分子清除有关，或者某些明确的生物标志物被视为疾病、病患或病症的指征。业界最近意识到了这种方法的一个警告：通常，疾病、病患或病症以及治疗剂对其的治疗可能涉及多个生物分子的微小波动，有时是在未定义的生物途径中。单独地，每一种生物制剂可能不会对受试者产生显著的效应，但在治疗性治疗之前或之后，在个体患者中发现的这些生物分子水平波动趋势的累积效应可能揭示特定治疗性治疗的适合性。因此，对于识别将受益于用任何特定生物治疗剂治疗的受试者的方法存在长期存在但未满足的需求。
3、在一些实施方案中，度匹鲁单抗治疗核心基因标签是通过确定多项治疗研究的度匹鲁单抗治疗组和安慰剂治疗组的差异基因表达并识别差异表达的多个基因来生成的。>
4、在一些实施方案中，临床试验包括在开始用度匹鲁单抗对受试者进行治疗之前以及在开始用度匹鲁单抗对受试者进行治疗之后的至少一个时间点为度匹鲁单抗治疗核心基因标签生成标准化富集分数(nes)。
5、在一些实施方案中，当度匹鲁单抗治疗导致度匹鲁单抗治疗核心基因标签的nes降低至可接受值时，即已实现临床终点。
技术实现思路
1、本公开提供了识别适合用度匹鲁单抗治疗的疾病或病患的方法，所述方法包括：a)生成度匹鲁单抗治疗核心基因标签；b)针对来自多项疾病研究的全转录组谱筛选度匹鲁单抗核心基因标签；以及c)识别多项疾病研究中具有与度匹鲁单抗治疗核心基因标签方向相反的差异基因表达的疾病或病患；从而识别适合用度匹鲁单抗治疗的疾病或病患。在一些实施方案中，生成度匹鲁单抗治疗核心基因标签包括对于多项治疗研究确定度匹鲁单抗治疗组和安慰剂治疗组的差异基因表达，并识别差异表达的多个基因。在一些实施方案中，多项治疗研究包括嗜酸性食管炎、特应性皮炎、哮喘、草过敏和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎。在一些实施方案中，从差异基因表达中识别的核心基因标签中的基因被选择为在5项治疗研究中的≥3项中具有倍数变化≥2和/或q<0.05。在一些实施方案中，倍数变化包括从度匹鲁单抗治疗组中减去安慰剂治疗组中的表达变化。在一些实施方案中，通过比较用度匹鲁单抗治疗之前的基线基因表达与用度匹鲁单抗治疗之后的基因表达来进行嗜酸性食管炎、特应性皮炎和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎治疗研究的差异基因表达。在一些实施方案中，通过比较有过敏原攻击的基因表达与没有过敏原攻击的基因表达来进行哮喘和草过敏治疗研究的差异基因表达。在一些实施方案中，通过微阵列或rnaseq分析差异基因表达。在一些实施方案中，通过rnaseq分析嗜酸性食管炎、哮喘和草过敏治疗研究的差异基因表达。在一些实施方案中，通过微阵列分析特应性皮炎和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎治疗研究的差异基因表达。在一些实施方案中，差异表达的多个基因包括alox15、ccl26、slc26a4、postn、slc9a3、clc、dpp4、mmp12、cdh26、cd209、ntrk2、socs1、ch25h、trem2、cpa3、serpinb4、il1rl1、pdcd1lg2、f13a1、cdh3、tpsab1、cmya5、cd1b、has3、tpsb2、igfbp3、atf3、p2ry6、igfbp5、tmc5、adora3、rab44、emr4p、serpinb10、p2ry1、p2ry14、aurka、clec10a、cd1c、cd1e、cst1、nos2、fam19a2、aldh5a1、ceacam3、dgat2、s100a8和rnf103-chmp3，或其任何包含至少40个基因、至少42个基因、至少44个基因、至少46个基因或至少47个基因的子集。在一些实施方案中，针对来自多项疾病研究的全转录组谱筛选度匹鲁单抗核心基因标签包括：i)对多项疾病研究中的每项疾病研究的全转录组谱进行差异基因表达分析；以及ii)使用差异表达且位于度匹鲁单抗治疗核心基因标签中的多个基因为多项疾病研究中的所有疾病生成标准化富集分数(nes)。在一些实施方案中，对多项疾病研究中的每项疾病研究的全转录组谱进行差异基因表达分析是针对疾病相对于健康对照进行的。在一些实施方案中，多项疾病研究包括gene expression omnibus数据库或arraystudio diseaseland数据库。在一些实施方案中，使用同时考虑正基因集和负基因集的基因集富集分析工具来生成nes。在一些实施方案中，nes通过以下方式生成：a)将差异表达的多个基因从最正(即上调最多)值到最负(即下调最多)值进行排位以生成排序基因列表(r+)；b)独立地识别r+中的正(即上调最多)基因集(s+)和r-中的负(即下调最多)基因集(s-)的命中(即核心标签中基因的排序)，其中r-是具有倒数值的r+的倒数排序；c)组合r+和r-并通过保留s+和s-的命中对值进行重新排位；d)通过沿着组合排序向下走来计算运行分数，其中，如果第i个基因是命中，则运行分数增加/ri/p/σi∈s/r/p，否则减少1/(2n-s)，其中s是s+和s-中基因的组合总数；ri是基因i的值，并且p是r的权重；e)将富集分数(es)确定为沿着运行分数与零的最大偏差；f)使用随机基因集重复步骤a)-步骤e)1,000次以计算es零分布；以及g)将nes生成为es除以es零分布的平均值。在一些实施方案中，所述方法还包括通过比较观察到的es与零分布或样品标记(疾病/健康)排列来计算统计显著性。在一些实施方案中，步骤a)包括使用log2倍数变化或z分数。在一些实施方案中，通过比较疾病样品中的平均基因表达与健康样品中的平均基因表达的log2倍数变化对r+和r-进行排序。在一些实施方案中，所述方法包括使用每项疾病研究的排序列表来计算所有疾病研究的nes。在一些实施方案中，具有显著nes的疾病是适合用度匹鲁单抗治疗的疾病。
2、本公开还提供了识别患有适合用度匹鲁单抗治疗的疾病或病患的受试者的方法，所述方法包括：a)生成度匹鲁单抗治疗核心基因标签；b)针对来自受试者的全转录组谱筛选度匹鲁单抗核心基因标签；以及c)确定受试者是否适合度匹鲁单抗治疗。在一些实施方案中，生成度匹鲁单抗治疗核心基因标签包括对于多项治疗研究确定度匹鲁单抗治疗组和安慰剂治疗组的差异基因表达，并识别差异表达的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种识别适合用度匹鲁单抗治疗的疾病或病患的方法，所述方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中生成所述度匹鲁单抗治疗核心基因标签包括对于多项治疗研究确定度匹鲁单抗治疗组和安慰剂治疗组的差异基因表达，并识别差异表达的多个基因。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述多项治疗研究包括嗜酸性食管炎、特应性皮炎、哮喘、草过敏和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎。
4.如权利要求2所述的方法，其中从所述差异基因表达中识别的所述核心基因标签中的所述基因被选择为在5项治疗研究中的≥3项中具有倍数变化≥2和/或q<0.05。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述倍数变化包括从所述度匹鲁单抗治疗组中减去所述安慰剂治疗组中的所述表达变化。
6.如权利要求3所述的方法，其中通过比较用度匹鲁单抗治疗之前的基线基因表达与用度匹鲁单抗治疗之后的所述基因表达来进行所述嗜酸性食管炎、特应性皮炎和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎治疗{ARMTEA-24027-CNPT/02078963v1}1
7.如权利要求3所述的方法，其中通过比较有过敏原攻击的所
8.如权利要求2所述的方法，其中通过微阵列或RNASeq分析所述差异基因表达。
9.如权利要求8所述的方法，其中通过RNASeq分析所述嗜酸性食管炎、哮喘和草过敏治疗研究的所述差异基因表达。
10.如权利要求8所述的方法，其中通过微阵列分析所述特应性皮炎和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎治疗研究的所述差异基因表达。
11.如权利要求2所述的方法，其中差异表达的所述多个基因包括ALOX15、CCL26、SLC26A4、POSTN、SLC9A3、CLC、DPP4、MMP12、CDH26、CD209、NTRK2、SOCS1、CH25H、TREM2、CPA3、SERPINB4、IL1RL1、PDCD1LG2、F13A1、CDH3、TPSAB1、CMYA5、CD1B、HAS3、TPSB2、IGFBP3、ATF3、P2RY6、IGFBP5、TMC5、ADORA3、RAB44、EMR4P、SERPINB10、P2RY1、P2RY14、AURKA、CLEC10A、CD1C、CD1E、CST1、NOS2、FAM19A2、ALDH5A1、CEACAM3、DGAT2、S100A8和RNF103-CHMP3，或其任何包含至少40个基因、至少42个基因、至少44个基因、至少46个基因或至少47个基因的子集。
12.如权利要求1所述的方法，其中针对来自多项疾病研究的全转录组谱筛选所述度匹鲁单抗核心基因标签包括：
13.如权利要求12所述的方法，其中对所述多项疾病研究中的每项疾病研究的所述全转录组谱进行差异基因表达分析是针对疾病相对于健康对照进行的。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述多项疾病研究包括Gene Expression Omnibus数据库或ArrayStudio DiseaseLand数据库。
15.如权利要求12所述的方法，其中使用同时考虑正基因集和负基因集的基因集富集分析工具来生成所述NES。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述NES通过以下方式生成：
17.如权利要求16所述的方法，所述方法还包括通过比较观察到的ES与所述零分布或样品标记(疾病/健康)排列来计算统计显著性。
18.如权利要求16所述的方法，其中步骤a)包括使用log2倍数变化或z分数。
19.如权利要求16所述的方法，其中通过比较疾病样品中的平均基因表达与健康样品中的平均基因表达的log2倍数变化对R+和R-进行排序。
20.如权利要求16所述的方法，所述方法包括使用每项疾病研究的排序列表来计算所有疾病研究的所述NES。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中具有显著NES的疾病是适合用度匹鲁单抗治疗的疾病。
22.一种识别患有适合用度匹鲁单抗治疗的疾病或病患的受试者的方法，所述方法包括：
23.如权利要求22所述的方法，其中生成所述度匹鲁单抗治疗核心基因标签包括对于多项治疗研究确定度匹鲁单抗治疗组和安慰剂治疗组的差异基因表达，并识别差异表达的多个基因。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述多项治疗研究包括嗜酸性食管炎、特应性皮炎、哮喘、草过敏和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎。
25.如权利要求23所述的方法，其中从所述差异基因表达中识别的所述核心基因标签中的所述基因被选择为...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种识别适合用度匹鲁单抗治疗的疾病或病患的方法，所述方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中生成所述度匹鲁单抗治疗核心基因标签包括对于多项治疗研究确定度匹鲁单抗治疗组和安慰剂治疗组的差异基因表达，并识别差异表达的多个基因。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述多项治疗研究包括嗜酸性食管炎、特应性皮炎、哮喘、草过敏和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎。
4.如权利要求2所述的方法，其中从所述差异基因表达中识别的所述核心基因标签中的所述基因被选择为在5项治疗研究中的≥3项中具有倍数变化≥2和/或q<0.05。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述倍数变化包括从所述度匹鲁单抗治疗组中减去所述安慰剂治疗组中的所述表达变化。
6.如权利要求3所述的方法，其中通过比较用度匹鲁单抗治疗之前的基线基因表达与用度匹鲁单抗治疗之后的所述基因表达来进行所述嗜酸性食管炎、特应性皮炎和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎治疗{armtea-24027-cnpt/02078963v1}1
7.如权利要求3所述的方法，其中通过比较有过敏原攻击的所述基因表达与没有过敏原攻击的所述基因表达来进行所述哮喘和草过敏治疗研究的所述差异基因表达。
8.如权利要求2所述的方法，其中通过微阵列或rnaseq分析所述差异基因表达。
9.如权利要求8所述的方法，其中通过rnaseq分析所述嗜酸性食管炎、哮喘和草过敏治疗研究的所述差异基因表达。
10.如权利要求8所述的方法，其中通过微阵列分析所述特应性皮炎和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎治疗研究的所述差异基因表达。
11.如权利要求2所述的方法，其中差异表达的所述多个基因包括alox15、ccl26、slc26a4、postn、slc9a3、clc、dpp4、mmp12、cdh26、cd209、ntrk2、socs1、ch25h、trem2、cpa3、serpinb4、il1rl1、pdcd1lg2、f13a1、cdh3、tpsab1、cmya5、cd1b、has3、tpsb2、igfbp3、atf3、p2ry6、igfbp5、tmc5、adora3、rab44、emr4p、serpinb10、p2ry1、p2ry14、aurka、clec10a、cd1c、cd1e、cst1、nos2、fam19a2、aldh5a1、ceacam3、dgat2、s100a8和rnf103-chmp3，或其任何包含至少40个基因、至少42个基因、至少44个基因、至少46个基因或至少47个基因的子集。
12.如权利要求1所述的方法，其中针对来自多项疾病研究的全转录组谱筛选所述度匹鲁单抗核心基因标签包括：
13.如权利要求12所述的方法，其中对所述多项疾病研究中的每项疾病研究的所述全转录组谱进行差异基因表达分析是针对疾病相对于健康对照进行的。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述多项疾病研究包括gene expression omnibus数据库或arraystudio diseaseland数据库。
15.如权利要求12所述的方法，其中使用同时考虑正基因集和负基因集的基因集富集分析工具来生成所述nes。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述nes通过以下方式生成：
17.如权利要求16所述的方法，所述方法还包括通过比较观察到的es与所述零分布或样品标记(疾病/健康)排列来计算统计显著性。
18.如权利要求16所述的方法，其中步骤a)包括使用log2倍数变化或z分数。
19.如权利要求16所述的方法，其中通过比较疾病样品中的平均基因表达与健康样品中的平均基因表达的log2倍数变化对r+和r-进行排序。
20.如权利要求16所述的方法，所述方法包括使用每项疾病研究的排序列表来计算所有疾病研究的所述nes。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中具有显著nes的疾病是适合用度匹鲁单抗治疗的疾病。
22.一种识别患有适合用度匹鲁单抗治疗的疾病或病患的受试者的方法，所述方法包括：
23.如权利要求22所述的方法，其中生成所述度匹鲁单抗治疗核心基因标签包括对于多项治疗研究确定度匹鲁单抗治疗组和安慰剂治疗组的差异基因表达，并识别差异表达的多个基因。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述多项治疗研究包括嗜酸性食管炎、特应性皮炎、哮喘、草过敏和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎。
25.如权利要求23所述的方法，其中从所述差异基因表达中识别的所述核心基因标签中的所述基因被选择为在5项治疗研究中的≥3项中具有倍数变化≥2和/或q<0.05。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述倍数变化包括从所述度匹鲁单抗治疗组中减去所述安慰剂治疗组中的表达变化。
27.如权利要求24所述的方法，其中通过比较用度匹鲁单抗治疗之前的基线基因表达与用度匹鲁单抗治疗之后的所述基因表达来进行所述嗜酸性食管炎、特应性皮炎和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎治疗研究的所述差异基因表达。
28.如权利要求24所述的方法，其中通过比较有过敏原攻击的所述基因表达与没有过敏原攻击的所述基因表达来进行所述哮喘和草过敏治疗研究的所述差异基因表达。
29.如权利要求23所述的方法，其中通过微阵列或rnaseq分析所述差异基因表达。
30.如权利要求29所述的方法，其中通过rnaseq分析所述嗜酸性食管炎、哮喘和草过敏治疗研究的所述差异基因表达。
31.如权利要求29所述的方法，其中通过微阵列分析所述特应性皮炎和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎治疗研究的所述差异基因表达。
32.如权利要求23所述的方法，其中差异表达的所述多个基因包括alox15、ccl26、slc26a4、postn、slc9a3、clc、dpp4、mmp12、cdh26、cd209、ntrk2、socs1、ch25h、trem2、cpa3、serpinb4、il1rl1、pdcd1lg2、f13a1、cdh3、tpsab1、cmya5、cd1b、has3、tpsb2、igfbp3、atf3、p2ry6、igfbp5、tmc5、adora3、rab44、emr4p、serpinb10、p2ry1、p2ry14、aurka、clec10a、cd1c、cd1e、cst1、nos2、fam19a2、aldh5a1、ceacam3、dgat2、s100a8和rnf103-chmp3，或其任何包含至少40个基因、至少42个基因、至少44个基因、至少46个基因或至少47个基因的子集。
33.如权利要求22所述的方法，其中针对来自所述受试者的全转录组谱筛选所述度匹鲁单抗核心基因标签包括：
34.如权利要求33所述的方法，其中使用同时考虑正基因集和负基因集的基因集富集分析工具来生成所述nes。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述nes通过以下方式生成：
36.如权利要求35所述的方法，所述方法还包括通过确定健康对照样品的第95百分位数nes来计算所述统计显著性。
37.如权利要求35所述的方法，所述方法包括使用每项疾病研究的排序列表来计算所有疾病研究的所述nes。
38.如权利要求22所述的方法，其中当所述受试者的所述nes高于健康对照的所述nes时，所述受试者适合度匹鲁单抗治疗。
39.一种进行度匹鲁单抗治疗疾病或病患的临床试验的方法，所述方法包括使用度匹鲁单抗核心基因标签作为所述临床试验的临床终点。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述度匹鲁单抗治疗核心基因标签通过以下方式生成：对于多项治疗研究确定度匹鲁单抗治疗组和安慰剂治疗组的差异基因表达，并识别差异表达的多个基因。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述多项治疗研究包括嗜酸性食管炎、特应性皮炎、哮喘、草过敏和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎。
42.如权利要求40所述的方法，其中从所述差异基因表达中识别的所述核心基因标签中的所述基因被选择为在5项治疗研究中的≥3项中具有倍数变化≥2和/或q<0.05。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述倍数变化包括从所述度匹鲁单抗治疗组中减去所述安慰剂治疗组中的表达变化。
44.如权利要求41所述的方法，其中通过比较用度匹鲁单抗治疗之前的基线基因表达与用度匹鲁单抗治疗之后的所述基因表达来进行所述嗜酸性食管炎、特应性皮炎和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎治疗研究的所述差异基因表达。
45.如权利要求41所述的方法，其中通过比较有过敏原攻击的所述基因表达与没有过敏原攻击的所述基因表达来进行所述哮喘和草过敏治疗研究的所述差异基因表达。
46.如权利要求40所述的方法，其中通过微阵列或rnaseq分析所述差异基因表达。
47.如权利要求46所述的方法，其中通过rnaseq分析所述嗜酸性食管炎、哮喘和草过敏治疗研究的所述差异基因表达。
48.如权利要求46所述的方法，其中通过微阵列分析所述特应性皮炎和伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎治疗研究的所述差异基因表达。
49.如权利要求40所述的方法，其中差异表达的所述多个基因包括alox15、ccl26、slc26a4、postn、slc9a3、clc、dpp4、mmp12、cdh26、cd209、ntrk2、socs1、ch25h、trem2、cpa3、serpinb4、i...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·K·林，K·盖维特，S·哈雷尔，J·D·汉密尔顿，S·哈蒙，M·F·威普曼，
申请(专利权)人：雷杰纳荣制药公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。