【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类含嘧啶胺类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为电压门控钠离子通道1.2亚型(nav1.2)抑制剂，特别是制备用于治疗中枢神经系统和精神系统类相关疾病，如良性家族性新生儿惊厥(bfnis)、癫痫性脑病(ee)等的药物的用途。
技术介绍
1、癫痫是一种常见的神经系统疾病，表现为大脑反复异常自发放电。根据国际抗癫痫联盟(ilae)的规定，以下三种情况可以判断为癫痫：1、相隔时间小于24小时下产生两次无外因影响的惊厥发作；2、在发生一次无外因影响的惊厥后，发生第二次惊厥的诊断概率很高(10年内产生第二次惊厥概率超过60％)；3、直接诊断为癫痫综合症。癫痫是一种具有明显遗传倾向的复杂性疾病，由多种病因影响。患有癫痫的病人还会同时患上如认知功能障碍、焦虑、和自闭症以及精神分裂等其他神经性疾病，严重影响患者正常生活。据who统计，全球大约有5000万癫痫患者，而我国大约有900万以上的癫痫患者。
2、目前所使用的传统抗癫痫药物普遍具有神经毒性、致畸性、肝毒性和骨髓抑制等副作用以及经常需要很高的给药剂量，比如常用的抗癫痫药物卡马西平，目前普遍认为是通过阻滞钠离子通道进而抑制癫痫的发作，是许多癫痫疾病的首选药物；但是服用该药后可能会引起视力模糊，肝功能异常等副作用，降低了该药的使用范围。另外大多数药物只是控制癫痫发作的症状，其中仍约20-25％的癫痫患者难以得到完全控制和彻底治愈。因此，迫切需要开发一类起效快、更安全并且拥有全新机制的广谱抗癫痫药物。
3、电
4、在哺乳动物中，电压门控钠离子通道根据α亚型的一级序列，组织分布和门控特征的不同分离出了9个亚型，分别命名为nav1.1-1.9，由scn(x)a基因编码。其中scn2a基因编码nav1.2蛋白，主要表达在小脑皮质中。在新生儿发育早期，nav1.2是郎飞结和轴突起始段唯一表达的nav亚型，所以对于早期动作电位的产生和传播有至关重要的作用。研究发现，nav1.2的功能异常与癫痫发作密切相关，scn2a基因错义突变引起的氨基酸序列可导致钠通道的功能改变，引起兴奋性/抑制性平衡破坏进而导致癫痫发作。另外，在全身性癫痫患者、婴儿癫痫患者(bfnis)、癫痫性脑病(ee)和自闭症(asd)患者中均发现scn2a基因突变。而nav1.2抑制剂可以抑制这种兴奋性，进而抑制癫痫的发作。因此，nav1.2成为治疗癫痫的有效靶点之一，引起科学家们的广泛关注。
5、目前已经有多个nav1.2抑制剂小分子处于临床和临床前研究，化合物gw273293属于拉莫三嗪的衍生物，表现出良好的抗癫痫活性，用于治疗癫痫局部发作，原发性和继发性强直阵挛性发作，目前处于临床ii期试验；jnj26990990具有限制癫痫传播并提高癫痫阈值的功能，在啮齿类动物中表现出广谱抗惊厥活性，目前处于临床i期实验。
6、nav1.2作为一个新型的抗癫痫靶标，其成药性和有效性已经得到了较好的验证，临床中应用nav1.2抑制剂治疗后，患者的癫痫发作得到明显改善；由于电压门控钠离子通道亚型结构具有高度同源性，很容易产生脱靶效应，进而引起一系列的副作用，比如抑制nav1.5会导致心律失常，阻断nav1.1会引起遗传性癫痫综合征。
7、综上所述，开发结构新颖、具有良好亚型选择性的新一代nav1.2抑制剂，用于中枢神经系统和精神系统类相关疾病的治疗，具有十分重要的研究意义和临床价值。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供含嘧啶酰胺类化合物，及其r-异构体、s-异构体或其药学上可接受的盐。
2、本专利技术的另一个目的是提供本专利技术所述的化合物的制备方法。
3、本专利技术的再一个目的是提供新型的nav1.2激动剂，可用作用于治疗和/或预防涉及nav1.2的疾病和多种中枢神经系统疾病的药物。
4、本专利技术提供了一类具有如下式i所示结构的含嘧啶酰胺类化合物，及其r-异构体、s-异构体或其药学上可接受的盐：
5、
6、其中：
7、x是n、o、s或ch2；
8、n是0～3的整数；
9、r1各自独立为氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧和氮中的杂原子；
10、在另一优选例中，r2，r3，r4和r5各自独立为氢、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c3-c8环烷基；
11、在另一优选例中，r4和r5连接形成五元、六元、七元、八元芳环或杂芳环；
12、在另一优选例中，r6各自独立为氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧和氮中的杂原子；
13、所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、氨基、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基和3-12元杂环基；其中，所述的杂环基各自独立地含有1-4个选自氧和氮中的杂原子；
14、嘧啶环还可以选为下组：
15、
16、本专利技术的含嘧啶酰胺类化合物i的制备方法如下：
17、首先，我们以廉价易得的化合物1为起始原料，与苯胺2经过亲核取代反应得到中间体3，然后中间体3与苯硼酸4进过suzuki偶联反应得到含嘧啶胺类化合物。
18、
19、a:dipea,ethanol,100℃,overnight.；b:k2co3,pd(pph3)4,1.4-dioxane,100℃,overnight.
20、在另一优选例中，所述的化合物为如表a中所示的化合物。
21、表a
22、
23、
24、
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26、
27、
28、
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30、
31、
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<本文档来自技高网...【技术保护点】
1.如下式I所示结构的嘧啶胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1选自下组：各自独立为氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧和氮中的杂原子；其中，取代的定义同上。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R4和R5连接形成五元、六元、七元、八元芳环或杂芳环。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6各自独立为氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧和氮中的杂原子。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自下组：
6.一种药物组合物，所述的药物组合物包含根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、R-异构体、S-异构体，或其组合。
7.
8.一种用于治疗和/或预防涉及Nav1.1疾病的药物，所述药物包含根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、R-异构体、S-异构体，或其组合；
...【技术特征摘要】
1.如下式i所示结构的嘧啶胺类化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、可药用盐或它们混合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的r1选自下组：各自独立为氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧和氮中的杂原子；其中，取代的定义同上。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的r4和r5连接形成五元、六元、七元、八元芳环或杂芳环。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，r6各自独立为氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未...
【专利技术属性】
技术研发人员：柳红，高召兵，何国学，郑月明，常顺珍，王龙，詹丽，王玉，
申请(专利权)人：国科大杭州高等研究院，
类型：发明
国别省市：
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