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【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂,具体涉及一种稳定的琥珀酸曲格列汀片及其制备工艺。
技术介绍
1、琥珀酸曲格列汀片是全球第一个超长效dpp-iv抑制剂的口服降糖药,可每周服用1次用于治疗ii型糖尿病,是通过选择性、持续性抑制dpp-iv来控制血糖。2015年5月28日,原研takeda在日本获批上市,规格为50mg,100mg,商品名:zafatek;2019年12月3日新增规格25mg获批;目前仅在日本上市。
2、专利文献cn104519874a提供了一种曲格列汀固体制剂的处方组成,实施例中使用流化床制备工艺,将主药、甘露醇、结晶纤维素和交联羧甲纤维素钠混合,并通过喷洒羟丙基纤维素制粒。该专利技术提供了崩解性能和储藏稳定性出色的固体制剂,改善了制剂在胃中的崩解性能和溶解性能,保证了药物活性成份在体内的有效吸收。
3、专利文献cn110063942a提供了一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法,提到原料药的理化性质对片剂制备工艺的不良影响。
4、本专利技术人在制备过程中也发现,琥珀酸曲格列汀片原料药达到50%以上时,原料药的理化性质将直接影响产品制备工艺的可行性,本品原料药疏松(堆密度0.15~0.20g/cm3),稳定晶型(a晶型)呈针状结晶,流动性极差,易聚集、易粘附以及产生静电等,导致流化床制粒过程中流化状态差,工艺参数设计不合理,生产过程不可控等问题,需改进。
5、琥珀酸曲格列汀原料的物理特性同样影响着本品的可压性,原料药的晶型、堆密度和流动性等问题容易导致压片过程出现揭盖现象,特别
6、此外,按照cn104519874a提供的方法制备片剂,制粒过程存在转晶现象,含甘露醇处方在喷液速度加快或颗粒水分达到一定量时,易产生转晶。根据叶佳丽,周新波,吴素香,孙梦莹,等.曲格列汀琥珀酸盐晶体结构和晶型稳定性研究[j].药学学报2016,15(11):1759-1764,半琥珀酸曲格列汀的转晶原因,甘露醇可能诱导转晶的原因为1分子甘露醇中含有6个-oh,水分子作为桥原子可将半琥珀酸曲格列汀中的几组分子通过分子间氢键紧密连接,而甘露醇可提供比水分子更多的氢键,使琥珀酸曲格列汀更易转换为半琥珀酸曲格列汀,含水量越多越容易促进这个反应的进行。
7、专利文献cn 110063942 a、cn113975241a同样提到曲格列汀原料流动性差、物料成形性差问题对制剂工艺的不良影响,因此,cn104519874a处方组成技术适用性较差。
8、专利文献cn113975241a公开了一种琥珀酸曲格列汀片剂的制备工艺,将优选载体比例与原料药混合并以喷雾干燥形式制粒,避开了原料药不良的物理性质对产品工艺的影响,使工艺参数设计范围更宽,实现工艺过程更加可控,但琥珀酸曲格列汀在湿热条件下极不稳定,容易导致有关物质的增加,发生稳定性问题。
9、专利文献cn102548556a公开了一种片剂包含琥珀酸曲格列汀或其盐、和助流剂,其中琥珀酸曲格列汀含量为35%~50%,助流剂为轻质二氧化硅即微粉硅胶,通过加入助流剂微粉硅胶防止制粒过程中的流动性差和制粒效果不佳。但专利技术人在研究发现,琥珀酸曲格列汀和微粉硅胶存在相容性问题,当产品中加入微粉硅胶后,琥珀酸曲格列汀的杂质出现大幅度增长。因此仍有必要提供一种手段,即能解决琥珀酸曲格列汀流动性差导致制粒效果不佳,又不会对产品稳定性造成影响。
10、专利文本cn106074422a采用的制备方法为干法直压法,工艺相对简易,且制粒全程无需溶剂介导(特别是水),有效避免了转晶风险。但原料药呈针状结晶,自身粘合性较差,若采用干法制粒,原辅料的碾压颗粒成形性较差,导致干法制粒工艺不稳定,批间差异大,颗粒堆密度大,压片可压性差。
11、需要一种避免制备过程中转晶、且具有良好的压片特性的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种琥珀酸曲格列汀片的制备方法,先用高剪切湿法混合制粒机预处理,后转入流化床制粒,过程中物料流化沸腾状态较好,工艺参数设计合理。制得颗粒流动性、可压性较好,压片过程中无粘冲、揭盖现象。甘露醇外加后,自制品与参比制剂晶型一致,产品质量可控。
2、本专利技术提供一种琥珀酸曲格列汀片的制备方法,包括以下步骤:
3、(1)配制粘合剂溶液:将粘合剂溶解于水中,搅拌至完全分散均匀;
4、(2)将活性成分、填充剂、内加崩解剂置于湿法制粒机中,喷入粘合剂溶液润湿,用量为投料量的10%;
5、(3)将步骤(2)所得物料送入流化床制粒:设定进风温度和进风量,待物料完全正常流化后,喷入剩余粘合剂溶液制粒;干燥、整粒。
6、(4)加入外加崩解剂、润滑剂、填充剂,总混,压片,薄膜包衣,制得所述琥珀酸曲格列汀片。
7、在本专利技术制备方法的一个具体实施方式中,所述琥珀酸曲格列汀片由如下重量份的组分组成:
8、
9、在本专利技术制备方法的一个具体实施方式中,所述粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素,其水溶液浓度为2%~5%,优选为2%。在本专利技术制备方法的一个具体实施方式中,所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种,优选为甘露醇;其中所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种,优选为交联羧甲基纤维素钠;其中所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或几种,优选为硬脂富马酸钠。
10、在本专利技术制备方法的一个具体实施方式中,所述的外加填充剂为甘露醇。
11、本专利技术的优点:本专利技术的琥珀酸曲格列汀片的制备方法中,采用高剪切湿法混合制粒机对内加物料进行预处理,解决了原料药不良的物理属性对产品工艺的影响,包括易聚集、易粘附以及流动性差,易产生静电等对流化床预热过程中物料流化状态的影响。
12、本专利技术的制备方法可以有效解决本品的转晶问题,降低生产过程中的水分控制要求,提高生产过程的可操作性和顺应性,确保产品质量可控。
13、本专利技术的制备方法中,使用流化床制粒工艺集制粒、干燥于一体,操作方便,工艺简单。制得颗粒流动性良好,压片过程顺利,特别有利于工业化生产。
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1.一种琥珀酸曲格列汀片的制备方法,包括以下步骤:
2.根据权利要求1的制备方法,其中所述琥珀酸曲格列汀片由如下重量份的组分组成:
3.根据权利要求1或2的制备方法,其中所述粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素,其水溶液浓度为2%~5%,优选为2%。
4.根据权利要求1或2的制备方法,其中所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种,优选为甘露醇;其中所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种,优选为交联羧甲基纤维素钠;其中所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或几种,优选为硬脂富马酸钠。
5.根据权利要求1或2的制备方法,其中所述的外加填充剂为甘露醇。
【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸曲格列汀片的制备方法,包括以下步骤:
2.根据权利要求1的制备方法,其中所述琥珀酸曲格列汀片由如下重量份的组分组成:
3.根据权利要求1或2的制备方法,其中所述粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素,其水溶液浓度为2%~5%,优选为2%。
4.根据权利要求1或2的制备方法,其中所述的填...
【专利技术属性】
技术研发人员:戚永明,商红玉,冯广,陈峰,
申请(专利权)人:亚宝药业集团股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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