【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含来那度胺的口服用片剂组合物及其制备方法，更详细地，涉及片剂形态的组合物及其制备方法，所述片剂形态的组合物与制备成硬质胶囊的来那度胺制剂显示物理化学等效性，并且在非临床试验和生物等效性试验中也确保等效性而显示等效的药理学治疗效果，而且服用的便利性、处理性(handling)、安全性等进一步得到改善。
技术介绍
1、多发性骨髓瘤是浆细胞异常分化及增殖而产生的血癌，这种异常的浆细胞称为骨髓瘤细胞(myeloma cell)。骨髓瘤细胞会产生肿瘤，并融化骨骼而引起疼痛且容易发生断裂，并且侵入骨髓而减少白细胞、红细胞、血小板的数值，从而增加贫血、感染及出血的风险。不仅如此，骨髓瘤细胞产生作为异常免疫球蛋白的m蛋白(m protein)，由此血液的浓度变稠而导致血液高粘滞综合征或对肾脏造成损伤。多发性骨髓瘤主要多发于黑人男性、男性、65岁以上的高龄者，并且最近韩国的发病率为增加的趋势。这种多发性骨髓瘤的主要治疗剂有硼替佐米(bortezomib)、沙利度胺、来那度胺，作为注射剂的硼替佐米(bortezomib)保持稳定的市场需求并呈增长的趋势，就口服剂而言，来那度胺代替现有的沙利度胺的地位(position)，并在市场中呈快速增长的趋势。
2、来那度胺为沙利度胺的下一代药物，由于更加强力的癌细胞杀灭和免疫调节，显示更加优异的治疗效果。已知在现有的治疗中，在复发或难以治疗的情况下，联合使用来那度胺和地塞米松来进行治疗时，无病生存时间为13.4个月、总生存时间为38个月而非常有效。就副作用而言，已知几乎没有现有的沙
3、celgene公司开发了来那度胺的口服用胶囊制剂，并以25mg、20mg、15mg、10mg、7.5mg、5mg、2.5mg的剂量进行产品化来使用。在韩国上市的商品名为胶囊，其包含来那度胺半水合物。另外，由于硬质胶囊制剂胶囊的25mg、20mg、15mg、10mg的剂型均填充于0号胶囊，长轴达约2.17cm，从而长度相当长且体积大。因此，对于患者而言，尤其对于高龄的患者而言，在服用时多少会有些不方便。而且，就胶囊而言，即使与水一同服用，在吞咽的过程中还会有胶囊粘在喉咙或食道而卡住的情况。此时，即使饮用大量的水，胶囊也不易脱落，若一不不小心使药物释放，则会伴随疼痛，并且根据情况还会引起炎症。因此，以长度短且体积小的片剂形态进行开发时，不仅可以解决由于体积大而引起的问题，而且还可以解决由于不方便的胶囊所引起的问题，从而能够提高患者的服用便利性，并能够克服胶囊的缺点。
4、1950年代后半期到1960年代沙利度胺被用作孕妇的防孕吐剂，但是由于未发现的致畸副作用，导致在全世界范围内有数万名畸形婴儿出生的悲剧。与沙利度胺相同，来那度胺也具有致畸副作用，因此禁止孕妇、育龄女性或可能怀孕的女性服用及处理。为了防止这种副作用，在制备成胶囊剂时，厚的明胶胶囊包裹药物，因此可以认为确实实现了屏蔽。但是，就片剂(尤其是未包衣片剂)而言，药物直接存在于片剂的表面，因此有可能也暴露于与服用者无关的处理者，并且沿着刻痕线进行分割并进行服用时，或者从ptp包装取出的过程中由于硬度弱而破碎时，或者脆碎度不好而产生碎屑时，药物有可能暴露于处理者及周围的人。此外，片剂为包衣片剂时，由于包衣率低而没有以充分的量进行包衣，导致有一部分或多数药物暴露的部位，或者在包衣的过程中药物持续渗出，导致包衣层的表面也存在药物等情况下，药物同样也会暴露于处理者及周围的人。
5、因此，需要如下的包衣片剂，即，与常规的情况不同，用充分量的包衣剂进行包衣而实现完全的包衣，因此不仅整个片剂可以通过一定厚度以上的包衣受到保护，而且可以从处理者等完全屏蔽药物的包衣片剂。
6、与此同时，需要以与通过临床验证并市售的胶囊剂具有相同的药物释放速度及释放模式的方式进行设计并制备。为此，必须以最佳的压片压力进行压片而具有适当范围的硬度，并选择合适的包衣剂，而且为了获得相似的溶出模式，以具有适当的包衣率的方式进行设计。不仅需要确保在各种ph的溶出液中的体外(in vitro)物理化学等效性，而且需要在利用实验动物的非临床试验和利用受试者的生物等效性试验的体内(in vivo)药代动力学试验中显示等效性。
技术实现思路
1、要解决的技术问题
2、本专利技术的目的在于提供片剂组合物及其制备方法，所述片剂组合物是将以硬质胶囊剂市售中的来那度胺制剂的剂型改变为片剂，并使片剂的长度短且体积小，从而使易于服用，并且对包衣剂的选择及适当的包衣厚度而能够将整个片剂以一定厚度以上完全包裹，从而能使内部的药物与处理者分离，而且在进行包衣时能够防止药物的渗出。此外，本专利技术的目的在于提供片剂中的溶出模式与胶囊中的溶出模式相同，从而不仅在比较溶出试验中显示物理化学等效性，而且在实验动物及生物等效性试验的体内试验中也显示等效性的片剂组合物及其制备方法。因此，本专利技术提供与市售的胶囊制剂具有等效的药理学功效和效果的同时外观、服用及处理便利性、制备容易性、安全性等得到进一步提高且改善的片剂组合物及其制备方法。
3、技术方案
4、术语的定义
5、除非另有明确记载，则本说明书全文中使用的几种术语可以定义为如下。
6、除非本说明书全文中有特别提及，则“包含”或“含有”是指包括任何组成要素(或组成成分)而没有特别限制，并且不应解释为排除其它组成要素(或组成成分)的附加。
7、此外，“来那度胺”可以为来那度胺基质(base)(没有额外的盐的基础药物)，或者其药学上可接受的盐或其异构体，或者它们的混合物。此外，在各个情况下可以形成各种水合物，并且在各个情况下也可以形成各种晶型。例如，可以为来那度胺酸酐(anhydride)、半水合物、一水合物、二水合物及三水合物等各种水合物或各种溶剂化物，或者它们的混合物。
8、此外，“微粉化”的表述是指以非常小的尺寸进行粉末化的，例如，以平均直径为微米或纳米单位的尺寸进行粉末化的。
9、为了解决上述技术问题，本专利技术提供口服用片剂组合物，其包含作为活性成分的来那度胺及一种以上的药学上可接受的载体。更详细地，本专利技术提供用包衣剂对未包衣片剂的表面进行包衣的口服用片剂组合物。
10、在一个具体例中，所述口服用片剂组合物可以包含：作为活性成分的来那度胺；稀释剂，其选自糖、糖醇、纤维素、淀粉、无机盐及它们的混合物；崩解剂，其选自膨润性崩解剂、湿润性崩解剂及它们的混合物；以及润滑剂，其选自可溶性润滑剂、不溶性润滑剂及它们的混合物，所述口服用片剂组合物的曲线下面积(area under curve，auc)可以为140～7100ng·hr/ml，cmax可以为42～2100ng/ml，但并不受限于此。
11、在一个具体例中，通过桨法在900ml的ph为1.2的溶出液中以50转/分钟进行试验本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.口服用片剂组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，相对于1重量份的来那度胺，所述稀释剂的含量为4-20重量份、所述崩解剂的含量为0.2-1重量份、所述润滑剂的含量为0.1-3.5重量份；
3.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，通过桨法在900mL的pH为1.2的溶出液中以50转/分钟进行试验时，所述口服用片剂组合物在2.5分钟时的溶出率为1～50％。
4.根据权利要求3所述的口服用片剂组合物，其中，所述口服用片剂组合物在5分钟时的溶出率为10～95％。
5.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，所述口服用片剂组合物的硬度为10～300N。
6.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，所述口服用片剂组合物的脆碎度为2％以内。
7.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，包衣层为单层以上。
8.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，包衣膜的总厚度为1μm以上。
9.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，所述包衣剂选自聚乙烯吡
10.根据权利要求1至4中任一项所述的口服用片剂组合物，其中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素粉末、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、糊化淀粉、环糊精、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、淀粉水解寡糖、糊精及它们的混合物。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的口服用片剂组合物，其中，所述片剂的体积小于0号胶囊。
...【技术特征摘要】
1.口服用片剂组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，相对于1重量份的来那度胺，所述稀释剂的含量为4-20重量份、所述崩解剂的含量为0.2-1重量份、所述润滑剂的含量为0.1-3.5重量份；
3.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，通过桨法在900ml的ph为1.2的溶出液中以50转/分钟进行试验时，所述口服用片剂组合物在2.5分钟时的溶出率为1～50％。
4.根据权利要求3所述的口服用片剂组合物，其中，所述口服用片剂组合物在5分钟时的溶出率为10～95％。
5.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，所述口服用片剂组合物的硬度为10～300n。
6.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，所述口服用片剂组合物的脆碎度为2％以内。
7.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，包衣层为单层以上。
8.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：朴庠晔，任惠廷，李思元，徐敏孝，
申请(专利权)人：三养控股公司，
类型：发明
国别省市：
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