本发明专利技术涉及一种具有抑制胆碱酯酶活性的加兰他敏类似物及其制备方法和应用，其结构通式如式(ⅠA)、(ⅠB)或(ⅠC)所示，式(ⅠA)中，R1选自氢、邻氟、间氟、对氟、2,4‑二氟、间三氟甲基、对甲基、3,5‑二甲氧基、对氯、对硝基、对氰基或对三氟甲氧基；式(ⅠB)中，R2选自苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2,4‑二氟苯基、3,5‑二氟苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、吲哚、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基、对硝基苯基或萘环；式(ⅠC)中，R3选自氢、邻氟、间氟、对氟、间氯、对氯、对甲基、邻甲氧基、间甲氧基或对甲氧基。本发明专利技术加兰他敏类似物对胆碱酯酶的抑制活性优于加兰他敏，有望用于治疗胆碱能功能紊乱相关疾病；
1、阿尔茨海默病(ad)是老年人常患的破坏性和进行性神经退行性疾病，临床上以学习和记忆障碍、执行能力下降以及行为改变等全面痴呆表现为特征，被fda称之为“一种毁灭性疾病”。ad发病机制的特征在于神经递质乙酰胆碱(ach)的耗竭。
2、加兰他敏(galanthamine)，是石蒜科植物中分布最广、最重要的生物碱，于2001年获fda批准作为achei上市。其对胆碱能系统具有双重作用机制：既能可逆抑制乙酰胆碱酯酶(ache)，又能变构调节乙酰胆碱受体从而增强烟碱神经递质的传递，促使更多ach的释放。
3、尽管加兰他敏呈现低毒性，但本专利技术人发现加兰他敏对胆碱酯酶的抑制率及其ic50尚存改进余地，鉴于此，从药物化学的角度来看，加兰他敏的核心结构适合作为设计高效力和低毒性抗ad化合物的理想先导部分，提供性能更为优异的achei是本专利技术需要解决的技术问题。
1、针对现有技术中存在的问题，本专利技术人设计并合成了一系列结构新颖的加兰他敏类似物，并发现部分化合物对ache和丁酰胆碱酯酶(buche)的抑制活性优于加兰他敏，且其ic50值小于加兰他敏的ic50值。因此，本专利技术提供的加兰他敏类似物有望被开发为治疗胆碱能功能紊乱相关疾病的新型药物，例如阿尔兹海默症治疗药。
>3、在第一个方面中，本专利技术提供了一种加兰他敏类似物，所述加兰他敏类似物为式(ⅰa)、(ⅰb)或(ⅰc)所示化合物，或其药学上可接受的盐：4、
5、所述式(ⅰa)中，r1选自氢、邻氟、间氟、对氟、2,4-二氟、间三氟甲基、对甲基、3,5-二甲氧基、对氯、对硝基、对氰基、对三氟甲氧基中的一种；
6、所述式(ⅰb)中，r2选自苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、吲哚、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基、对硝基苯基、萘环中的一种；
7、所述式(ⅰc)中，r3选自氢、邻氟、间氟、对氟、间氯、对氯、对甲基、邻甲氧基、间甲氧基、对甲氧基中的一种。
8、作为可选的方式，在上述加兰他敏类似物中，所述加兰他敏类似物的结构如下式所示：
9、
10、其中，r1选自氢、邻氟、间氟、对氟、2,4-二氟、间三氟甲基、对甲基、3,5-二甲氧基、对氯、对硝基、对氰基、对三氟甲氧基中的一种；r2选自苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、吲哚、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基、对硝基苯基、萘环中的一种；r3选自氢、邻氟、间氟、对氟、间氯、对氯、对甲基、邻甲氧基、间甲氧基、对甲氧基中的一种。
11、作为可选的方式，在上述加兰他敏类似物中，所述加兰他敏类似物的结构如下所示：
12、
13、
14、在第二个方面中，本专利技术提供了上述第一个方面所述的加兰他敏类似物的制备方法，所述加兰他敏类似物为式(ia)所示化合物，所述制备方法包括如下步骤：
15、(1)将4-叔丁氧羰基氨基哌啶溶解在有机溶剂中，缓慢加入含r取代基团的苄基溴(ⅱa)，在碱性催化剂三乙胺的作用下，室温反应得到结构式为式(ⅲa)的中间体1；所述r基团选自氢、邻氟、间氟、对氟、2,4-二氟、间三氟甲基、对甲基、3,5-二甲氧基、对氯、对硝基、对氰基、对三氟甲氧基中的一种；
16、(2)将中间体1溶解在无水dcm中，加入三氟乙酸，室温搅拌进行反应得到结构式为式(ⅳa)的中间体2；
17、(3)将加兰他敏和二(对硝基苯)碳酸酯溶解在无水dcm中，搅拌10～15min后缓慢滴加三乙胺，室温反应得到结构式为式(ⅴa)的中间体3；
18、(4)将步骤(2)所述的中间体2和步骤(3)所述的中间体3溶解在无水dcm中，在碱性催化剂dmap的作用下，室温反应得到加兰他敏类似物式(ⅰa)所示化合物；
19、上述步骤中的结构式如下所示：
20、
21、或者，本专利技术提供了上述第一个方面所述的加兰他敏类似物的制备方法，所述加兰他敏类似物为式(ib)所示化合物，所述制备方法包括如下步骤：
22、(1)将加兰他敏和二(对硝基苯)碳酸酯溶解在无水dcm中，搅拌10～15min后缓慢滴加三乙胺，室温反应得到结构式为式(ⅱb)的中间体1；
23、(2)将中间体1和含r取代基团的伯胺(ⅲb)溶解在无水dcm中，在碱性催化剂dmap的作用下，室温反应得到加兰他敏类似物式(ⅰb)所示化合物，所述r基团选自苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、吲哚、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基、对硝基苯基、萘环中的一种；
24、上述步骤中的结构式如下所示：
25、
26、或者，本专利技术提供了上述第一个方面所述的加兰他敏类似物的制备方法，所述加兰他敏类似物为式(ic)所示化合物，所述制备方法包括如下步骤：
27、(1)将加兰他敏溶解在无水dcm中，在冰浴的条件下，搅拌20～40min后缓慢加入5-溴-2-氯亚甲基吡啶，在碱性催化剂的作用下反应得到结构式为式(ⅱc)的中间体1；
28、(2)将中间体1和含r取代基团的苄基硼酸频哪醇酯(ⅲc)溶于有机溶剂中，在氮气保护的条件下，在催化剂的作用下，加热75～95℃进行偶联反应得到加兰他敏类似物(ⅰc)，所述r基团选自氢、邻氟、间氟、对氟、间氯、对氯、对甲基、邻甲氧基、间甲氧基、对甲氧基中的一种；
29、上述步骤中的结构式如下所示：
30、
31、作为可选的方式，在所述加兰他敏类似物式(ia)所示化合物的制备方法中，步骤(1)中所述有机溶剂为无水乙醇。
32、作为可选的方式，在所述加兰他敏类似物式(ic)所示化合物的制备方法中，步骤(1)中所述碱性催化剂为dipea，所述有机溶剂为1,4-二氧六环与水的混合溶液，其混合体积比为4:1，所述催化剂为k2co3、csf和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
33、在第三个方面中，本专利技术提供了上述第一个方面所述的加兰他敏类似物在制备胆碱酯酶抑制剂中的应用。
34、在第四个方面中，本专利技术提供了上述第一个方面所述的加兰他敏类似物在制备治疗胆碱能功能紊乱相关疾病的药物中的应用。
35、作为一个可选的方式，所述胆碱能功能紊乱相关疾病是阿尔茨海默病。
36、本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的加兰他敏类似物对ache和buche的抑制率优于加兰他敏，且其ic50值小于加兰他敏的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种加兰他敏类似物，其特征在于，所述加兰他敏类似物为式(ⅠA)、(ⅠB)或(ⅠC)所示化合物，或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的加兰他敏类似物，其特征在于，所述加兰他敏类似物的结构如下式所示：
3.如权利要求1所述的加兰他敏类似物，其特征在于，所述加兰他敏类似物的结构如下所示：
4.一种如权利要求1所述的加兰他敏类似物的制备方法，其特征在于，所述加兰他敏类似物为式(IA)所示化合物，所述制备方法包括如下步骤：
5.一种如权利要求1所述的加兰他敏类似物的制备方法，其特征在于，所述加兰他敏类似物为式(IB)所示化合物，所述制备方法包括如下步骤：
6.一种如权利要求1所述的加兰他敏类似物的制备方法，其特征在于，所述加兰他敏类似物为式(IC)所示化合物，所述制备方法包括如下步骤：
7.根据如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为无水乙醇。
8.根据如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱性催化剂为DIPEA，所述有机溶剂为1,4-二氧六环与水的混合溶液，其混合体积比为4:1，所述催化剂为K2CO3、CsF和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
9.如权利要求1至3中任一项所述的加兰他敏类似物在制备胆碱酯酶抑制剂中的应用。
10.如权利要求1至3中任一项所述的加兰他敏类似物在制备治疗胆碱能功能紊乱相关疾病的药物中的应用。
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【技术特征摘要】
1.一种加兰他敏类似物，其特征在于，所述加兰他敏类似物为式(ⅰa)、(ⅰb)或(ⅰc)所示化合物，或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的加兰他敏类似物，其特征在于，所述加兰他敏类似物的结构如下式所示：
3.如权利要求1所述的加兰他敏类似物，其特征在于，所述加兰他敏类似物的结构如下所示：
4.一种如权利要求1所述的加兰他敏类似物的制备方法，其特征在于，所述加兰他敏类似物为式(ia)所示化合物，所述制备方法包括如下步骤：
5.一种如权利要求1所述的加兰他敏类似物的制备方法，其特征在于，所述加兰他敏类似物为式(ib)所示化合物，所述制备方法包括如下步骤：
6.一种如权利要求1所述的加兰...
【专利技术属性】
技术研发人员：程卯生，杨华丽，李梦珍，刘洋，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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