【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及3-萘基噻吩类衍生物及其制备方法，以及其在制备抗心肌纤维化药物中的应用。
技术介绍
1、sirts是一种从细菌到人类高度保守的去乙酰化酶类，人类sirts家族中公认的成员有7个(sirt1-7)，它们都具有高度保守的nad+结合域和催化功能域，可介导组蛋白或非组蛋白部位赖氨酸残基的可逆性共价修饰。根据核心结构域序列的不同共分为4类：sirt1～3属于i类，sirt4属于ii类，sirt5属于iii类，sirt6和sirt7属于iv类。sirts家族的每个蛋白都有不同的细胞靶标和细胞定位。目前公认的研究表明，哺乳动物的sirts的亚细胞定位主要有两种核蛋白(sirt1、sirt6)、一种胞质蛋白(sirt2)、三种线粒体蛋白(sirt3、sirt4和sirt5)和一种核仁蛋白(sirt7)。每种sirts蛋白都位于不同的亚细胞区，丰富的定位也意味着sirts家族可以带来多种细胞功能。sirts在不同亚细胞区室中的分布与多种转录因子相互作用，并参与调控不同的代谢过程，如调节不同的新陈代谢过程细胞凋亡、葡萄糖稳态、应激反应、胰岛素分泌失调等。一些sirts可根据细胞或组织类型、发育阶段、新陈代谢状态和某些应激条件而发生迁移。此外，它们在线粒体形成、dna修复、炎症发展和自噬中也起着关键作用。sirtuin 2(sirt2)是依赖nad+的去乙酰化酶sirts蛋白家族的成员之一，主要存在于细胞质中，但它在有丝分裂过程也可以定位于细胞核中。sirt2因其在体内的大量分布和广泛的催化活性，可以在多种器官和组织中表
2、心肌纤维化是心血管疾病进展到终末阶段的共同病理过程，也是导致心衰愈后不良的重要原因。研究表明，心血管疾病是全球主要的死亡原因，每年有近1800万人死亡。近年来，心血管疾病的患病率和致死率呈逐年上升趋势,严重危害人民生命健康。因此，延缓心肌纤维化对心脏疾病的愈后至关重要。心肌纤维化诱导因素多且复杂，发病机制尚未完全明了，故临床上至今没有针对心肌纤维化的治疗药物。目前，有证据支持可延缓心肌纤维化进展的临床治疗药物是血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzymeinhibitors,acei)和血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers,arb)，但它们并不专门针对纤维化的发展。吡非尼酮是fda批准的治疗特发性肺纤维化(ipf)的药物，被认为是通过降低氧化应激和tgf-β表达来调节其作用。在心脏纤维化动物模型中，吡非尼酮显示可减少心房纤维化，限制梗死后纤维化扩张，并减轻高血压引起的心脏纤维化。在一项临床试验中，47名患者被随机分配接受吡非尼酮或安慰剂治疗，吡非尼酮显示可减少心脏纤维化的1.2％，但并没有改善心脏的舒张功能，治疗效果有限。因此，通过深入了解心肌纤维化的调控机制并确认治疗靶点进而开发有效治疗心脏纤维化的药物，这对延缓心脏疾病的进展、改善心功能具有重要的临床意义。
3、tgf-β1是cfs活化的重要中介物，在心脏纤维化的发生发展中起着关键作用。在各种病理因素的刺激下，过度分泌的tgf-β1可驱动cfs过度增殖并转化为α-sma阳性的肌成纤维细胞(myofibroblast,mfs)，mfs是细胞外基质(extracellular matrix,ecm)的主要来源，而ecm的过度沉积使心脏原有的正常结构发生改变，导致心室重塑，促使心肌室壁僵硬、顺应性减退和心腔扩大，最后严重地损害心脏的功能。tgf-β1及其受体所介导的经典smad信号通路激活成纤维细胞并促进ecm的产生，在器官纤维化方面起着关键性作用。活化的tgf-β1可诱导其下游信号分子smad2和smad3磷酸化，随后形成的寡聚复合物入核并与转录因子结合，调控α-sma和col-1a1等纤维化相关蛋白的表达。因此，通过干扰tgf-β/smad信号通路阻止心肌纤维化的发生，是减缓心肌纤维化的重要途径。
4、研究表明，sirt2参与纤维化的进程，包括肺、肾脏和肝脏的纤维化。例如，在肺纤维化中，抑制sirt2可通过smad2/3途径缓解肺成纤维细胞的激活，进而改善肺纤维化。在肝和肾纤维化中，sirt2表现出促进纤维生成的作用，阻断sirt2可通过抑制肝星状细胞和肾间质成纤维细胞的激活而改善肝和肾纤维化。而在心脏中，有研究表明，心脏的损伤会导致sirt2表达升高，而使用sirt2特异性抑制剂agk2治疗将改善i/r和tac引起的心肌重构和心肌肥厚。由此可见，在多种心脏疾病模型中sirt2表达升高，而抑制sirt2可改善不同的心脏疾病进而改善心脏纤维化，这为心脏纤维化的防治提供了新靶点。随着大量研究的进行，有学者进一步发现通过抑制sirt2减缓心脏纤维化的发生、发展这一过程与tgf-β1有关。研究显示，tgf-β1介导的smad信号通路蛋白的磷酸化水平在抑制sirt2后可显著被抑制。多项研究表明，agk2作为sirt2特异性抑制剂，它能通过抑制sirt2，抑制tgf-β1信号通路，从而抑制成纤维细胞的活化。因此，从sirt2靶点出发，以tgf-β1及tgf-β/smad通路为验证指标，发现疗效显著的抗心脏纤维化药物对临床防治意义重大。
5、综上所述，本专利技术在大量的文献调研的基础上，设计并合成了一系列新的3-萘基噻吩类衍生物，并进行了抗心肌纤维化的活性测试，表现出良好的活性。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于以原有工作为基础，衍生设计和合成一类新3-萘基噻吩类衍生物，并进行抗心肌纤维化的研究。
2、本专利技术的另一目的在于提供一种3-萘基噻吩类衍生物的制备方法。
3、为了完成本专利技术之目的，采用如下技术方案：
4、本专利技术涉及具有如下通式i所示的3-萘基噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐：
5、...
【技术保护点】
1.通式I所示的3-萘基噻吩类衍生物或其在药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的3-萘基噻吩类衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式I中，R1、R2各自独立地选自以下基团：(1)H原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)硝基，(5)C1-6烷基，C1-4烷氧基，上述各基团未取代或任意被选自H原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(6)被各种取代的苯基，被各种取代的苄氧基，被各种取代的吡啶环，上述各基团任意被选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氨基、苄氧羰基、C1-18烷氧羰基、C1-18烷氧磺酰基、三卤甲基、羟甲基、羟基、氰基、硝基和甲酰基中的一种或多种取代基所取代。
3.根据权利要求2所述的3-萘基噻吩类衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述3-萘基噻吩类衍生物选自如下化合物：
4.权利要求3所述的3-萘基噻吩类衍生物或其在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括片剂、包衣片剂、胶囊、注射用溶液或安瓶、栓剂、贴剂、可吸入的粉末制剂、混悬剂、乳剂和软膏。
7.权利要求1-3任何一项所述的3-萘基噻吩类衍生物或其在药学上可接受的盐作为SIRT2抑制剂，在抗心肌纤维化方面的应用。
8.权利要求5或6所述的药物的组合物在作为SIRT2抑制剂，在抗心肌纤维化方面的应用。
...【技术特征摘要】
1.通式i所示的3-萘基噻吩类衍生物或其在药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的3-萘基噻吩类衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式i中，r1、r2各自独立地选自以下基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)硝基，(5)c1-6烷基，c1-4烷氧基，上述各基团未取代或任意被选自h原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(6)被各种取代的苯基，被各种取代的苄氧基，被各种取代的吡啶环，上述各基团任意被选自h、卤素、c1-4烷基、c1-4烷基氨基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷磺酰氨基、苄氧羰基、c1-18烷氧羰基、c1-18烷氧磺酰基、三卤甲基、羟甲基、羟基、氰基、硝基和甲酰基中的一种或多种取代基所取代。
3.根据权利要求2所述的3-萘基噻吩类衍生物或其...
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