【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述了ralinepag前药(其是前列环素(ip)受体的激动剂)及其药物组合物，以及其在治疗将受益于用ralinepag治疗的疾病或病况中使用的方法。
技术介绍
1、前列环素(ip)受体在血小板和几种组织(包括肺、心脏、主动脉、肝、肾和血管)的平滑肌细胞上表达。ip受体的激活导致细胞环腺苷酸(camp)增加，然后动脉血管扩张和血小板聚集抑制。改善的血流动力学、运动能力和存活率已经明确地证明了用于治疗例如肺动脉高压(pulmonary hypertension，ph)和肺动脉高压(pulmonary arterialhypertension，pah)的pgi2替代疗法。
技术实现思路
1、本文公开了式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
2、
3、其中：
4、q是-nr6-s(＝o)2r7；
5、r6是h、c1-c24烷基、c1-c24卤代烷基、c1-c24杂烷基、c2-c24烯基、c2-c24炔基、-l2-环烷基、-l2-杂环烷基、-l2-芳基或-l2-杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一者任选地被一个或多个r7a取代；
6、r7是c1-c24烷基、c1-c24卤代烷基、c1-c24杂烷基、c2-c24烯基、c2-c24炔基、-l2-环烷基、-l2-杂环烷基、-l2-芳基或-l2-杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的
7、l2是不存在的、c1-c6亚烷基、c1-c6杂亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基，其各自任选地被一个或多个r7a取代；
8、或q是-or8；
9、r8是-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、c5-c24烷基、c1-c24卤代烷基、c1-c24杂烷基、c2-c24烯基、c2-c24炔基、-l3-o-p(＝o)(oh)2、-l3-环烷基、-l3-杂环烷基或-l3-芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基或芳基中的每一者任选地被一个或多个r8a取代；
10、l3是不存在的、c1-c6亚烷基、c1-c6杂亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c24亚炔基，其各自任选地被一个或多个r8a取代；
11、或q是-nr4r5；
12、r4是h、c1-c24烷基、c1-c24卤代烷基、c1-c24杂烷基、c2-c24烯基、c2-c24炔基、-l5-环烷基、-l5-杂环烷基、-l5-芳基或-l5-杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一者任选地被一个或多个r5a取代；
13、r5是c1-c24烷基、c1-c24卤代烷基、c1-c24杂烷基、c2-c24烯基、c2-c24炔基、-l5-环烷基、-l5-杂环烷基、-l5-芳基或-l5-杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或
14、杂芳基中的每一者任选地被一个或多个r5a取代；或者r4和r5与它们所连接的氮一起形成3至12元的杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基中的每一者任选地被一个或多个r5a取代；
15、l5是不存在的、c1-c6亚烷基、c1-c6杂亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c24亚炔基，其各自任选地被一个或多个r5a取代；
16、r5a和r7a各自独立地选自卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、氧代、-oc(＝o)ra、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一者任选地被一个或多个r取代；
17、r8a选自卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、氧代、-oc(＝o)ra、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一者任选地被一个或多个r取代；
18、每个ra独立地是c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个r任选取代；
19、每个rb独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个r任选取代；
20、每个rc和rd独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个r任选取代；或者
21、rc和rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个r取代；并且
22、每个r独立地是卤素、-cn、-oh、氧代、-oc1-c6烷基、-s(＝o)c1-c6烷基、-s(＝o)2c1-c6烷基、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhc1-c6烷基、-s(＝o)2n(c1-c6烷基)2、-nh2、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2、-c(＝o)c1-c6烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c6烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-c6烷基)2、-c(＝o)nhc1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或c1-c6杂烷基；
23、或q是：1-羧乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧基-3-氧代丙基氨基、1,2-二羧乙基氨基、1-羧基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIIa)的结构：
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIIa)的结构：
4.如权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6是H或C1-C6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6是H。
6.如权利要求2至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7是C1-C24烷基、C1-C24卤代烷基或C1-C24杂烷基，其中所述烷基或杂烷基中的每一者任选地被一个或多个R7a取代。
7.如权利要求2至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7是任选取代的-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2
8.如权利要求2至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7是甲基、
9.如权利要求2至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
10.如权利要求2至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
11.如权利要求2至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7是
12.如权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中是
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(II)的结构：
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIa)的结构：
15.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成3至12元的杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基中的每一者任选地被一个或多个R5a取代。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至6元杂环烷基。
17.如权利要求13至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中是
18.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是H或C1-C6烷基。
19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是H。
20.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是C1-C6烷基。
21.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5是C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12羟基烷基、C1-C12氨基烷基、C1-C12杂烷基，其中所述烷基或杂烷基中的每一者任选地被一个或多个R5a取代。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基，其中所述烷基或杂烷基中的每一者任选地被一个或多个R5a取代。
23.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5是
24.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5是-L5-环烷基、-L5-杂环烷基、-L5-芳基或-L5-杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一者任选地被选自卤素、氧代、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基取代。
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L5是C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基，其各自任选地被一个或多个R5a取代。
26.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5是
27.如权利要求13至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5a是卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、氧代、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(iiia)的结构：
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(iiia)的结构：
4.如权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r6是h或c1-c6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r6是h。
6.如权利要求2至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7是c1-c24烷基、c1-c24卤代烷基或c1-c24杂烷基，其中所述烷基或杂烷基中的每一者任选地被一个或多个r7a取代。
7.如权利要求2至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7是任选取代的-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch2ch3或-ch2ch2ch2ch2ch2ch3。
8.如权利要求2至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7是甲基、
9.如权利要求2至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
10.如权利要求2至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
11.如权利要求2至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7是
12.如权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中是
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(ii)的结构：
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(iia)的结构：
15.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4和r5与它们所连接的氮一起形成3至12元的杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基中的每一者任选地被一个或多个r5a取代。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4和r5与它们所连接的氮一起形成5至6元杂环烷基。
17.如权利要求13至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中是
18.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4是h或c1-c6烷基。
19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4是h。
20.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4是c1-c6烷基。
21.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5是c1-c12烷基、c1-c12卤代烷基、c1-c12羟基烷基、c1-c12氨基烷基、c1-c12杂烷基，其中所述烷基或杂烷基中的每一者任选地被一个或多个r5a取代。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5是c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基，其中所述烷基或杂烷基中的每一者任选地被一个或多个r5a取代。
23.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5是
24.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5是-l5-环烷基、-l5-杂环烷基、-l5-芳基或-l5-杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一者任选地被选自卤素、氧代、-oh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基和c1-c6烷氧基的一个或多个取代基取代。
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l5是c1-c6亚烷基或c1-c6杂亚烷基，其各自任选地被一个或多个r5a取代。
26.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5是
27.如权利要求13至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5a是卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、氧代、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被一个或多个r取代。
28.如权利要求13至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5a是卤素、氧代、-c(＝o)o-c1-3烷基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基或c2-c5杂环烷基。
29.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中是
30.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是：(s)-1-羧乙基氨基、(s)-1-羧基-4-胍基丁基氨基、(s)-3-氨基-1-羧基-3-氧代丙基氨基、(s)-1,2-二羧乙基氨基、(s)-1-羧基-2-巯基乙基氨基、(s)-4-氨基-1-羧基-4-氧代丁基氨基、(s)-3-羧基-1-羧酸酯丙基氨基、(s)-1-羧基-2-(1h-咪唑-4-基)乙基氨基、(1s,2s)-1-羧基-2-甲基丁基氨基、(...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·巴特拉，P·珀森，L·郭，S·简娜，S·H·图马拉，
申请(专利权)人：联合治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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