【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了降低患者血浆中胞外囊泡负荷(负载物，load)的方法，以及治疗涉及所述胞外囊泡的疾病的方法。
技术介绍
1、胞外囊泡(extracellular vesicle)是脂质双层界定的颗粒，这些颗粒通过从质膜出芽，或可替代地通过内体膜的内陷和成熟成与质膜融合以释放其内容物的多泡体而从细胞释放到细胞外空间中。认为胞外囊泡提供细胞间通讯和细胞间大分子传递的手段。
2、由于它们在蛋白质、脂质、mrna、mirna和dna从一个细胞递送到另一个细胞中的作用，胞外囊泡涉及在多种疾病的发展中作为贡献因子。胞外囊泡的包装似乎是不加区分的，因为这样的胞外囊泡可以提供将“好的”和“坏的”运送物(cargo)两者递送至它们的靶细胞。已报道胞外囊泡含有许多疾病相关运送物，例如：
3、·在癌症的情况下的mirna，以及
4、·神经退行性相关肽，如aβ、tau、朊病毒和α-突触核蛋白。
5、虽然关于胞外囊泡的知识正在增多，但疾病相关因子在细胞之间传播的手段仍然知之甚少，即使胞外囊泡涉及此类过程/传递，也是如此。此外，对特定运送物[蛋白质、rna等]分选到特定胞外囊泡中的机制的透彻理解仍然是难以达到的。因此，由于各种不同类型的胞外囊泡的结构不均一性，以及上面提到的关于胞外囊泡包装和扩散的分子机制的知识空缺，胞外囊泡的常规药物靶向继续具有挑战性。
6、因此，对于可以一致地和可再现地减少患者中的“坏的”胞外囊泡负荷的疗法仍然存在需要，由此提供可靠的手段来下调胞外囊泡的扩散和与其相关的随后发生
技术实现思路
1、词语“包括/包含”以及词语“具有/含有”当在此参考本专利技术使用时，用于指定存在所陈述的特征、整数、步骤或部件，但不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、部件或它们的组。
2、本领域技术人员应当理解的是，在此公开的具体实施方式不应孤立地理解，并且本说明书旨在将所公开的实施方式彼此组合地理解，而不是单独地理解。因此，每个实施方式可以用作修改或限制在此公开的其他实施方式的基础。
3、浓度、量和其他数字数据可以在此以范围形式表示或呈现。应当理解的是，这样的范围形式仅为了方便和简洁而使用，并且因此应当灵活地解释为不仅包括明确地叙述为范围的限值的数值，而且还包括涵盖在该范围内的所有单独的数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确叙述一样。作为说明，“10至100”的数值范围应当解释为不仅包括明确叙述的10至100的值，而且还包括所指示范围内的单个值和子范围。因此，包括在这个数值范围内的是单独的值，如10、11、12、13...97、98、99、100和子范围如10至40、25至40和50至60等。这个相同的原理适用于仅列举一个数值的范围，如“至少10”。此外，这种解释应当适用，而无论范围的宽度或所描述的特性如何。
4、本专利技术的治疗
5、在第一方面，本专利技术提供了用于治疗癌症的胞外囊泡贫化的人血液级分，其中使从诊断患有癌症的患者获得的血液经受血浆置换，从而在重新给予所述患者之前贫化胞外囊泡含量。
6、在第二方面，本专利技术提供了血浆置换用于从对其有需要的患者中去除胞外囊泡的用途，其中所述患者是诊断患有癌症的患者，以及进一步地，其中在血浆置换过程中没有使用特异性结合胞外囊泡的结合剂。
7、“血液级分”意指已经被处理或分级以改变全血中红细胞、白细胞、血小板或血浆的天然浓度的任何全血衍生物。在一些实施方式中，“血液级分”应解释为意指已经被处理以减少或改变单独的血浆组分的全血衍生物。从全血产生血液级分的合适方法包括但不限于血浆分离。
8、本说明书中的“贫化”意指与来自未经受血浆置换程序的患者的血液样品相比，贫化引起疾病的胞外囊泡。在一些实施方式中，与来自未经受血浆置换程序的患者的血液样品相比，贫化可以等同于引起疾病的胞外囊泡大于90％的减少。例如，贫化可以等同于与来自未经受血浆置换程序的患者的血液样品相比，引起疾病的胞外囊泡减少大于80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。引起疾病的胞外囊泡可以通过靶向在本专利技术的具体实施例中概述的特定生物标志物集合并且评估胞外囊泡的含量来鉴定。这些技术落在本领域技术人员的知识范围内。
9、在一些实施方式中，在用本专利技术的胞外囊泡贫化的人血液级分治疗之前，已评估了诊断患有癌症的患者以确定其血浆中存在或不存在引起疾病的胞外囊泡。例如，在某些实施方式中，患者可以在本专利技术的治疗之前已测试对引起疾病胞外囊泡呈阳性。
10、在其他实施方式中，在用本专利技术的胞外囊泡贫化的人血液级分治疗之前，诊断患有癌症的患者可以对于使用小分子药物/生物药物的护理标准/一线药理学治疗(对于所述癌症)无反应/难以治愈。本专利技术设想在此公开的创新治疗可以与护理治疗的标准互补地给予，而不是两者互相排斥。
11、如在此所使用的，术语“血浆置换”意指一种程序，其中使患者的血液流过装置，例如血浆分离装置，并且将通过该装置过滤的血浆组分去除并且丢弃。将红细胞和其他未滤除的血液级分，可选地与替代液体(例如新鲜冷冻的血浆或白蛋白)一起，重新输注回患者体内。通常地，血浆置换的功效与相对于患者的总血浆体积去除的血浆体积成比例。
12、有利地，关于本专利技术的两个方面，在不掺入任何特定的胞外囊泡结合剂(例如抗体、抗体片段、适体等)的情况下使患者的血液经受血浆置换避免与结构上不均一的胞外囊泡的不可再现结合(非再现性结合，non-reproducible binding)相关的问题。此外，避免对于昂贵的结合试剂的需要大大降低了患者和保健提供者的任何治疗的费用。如在此所使用的，“胞外囊泡结合剂”应解释为意指能够在其他血浆组分上与胞外囊泡选择性结合的材料，并且包括抗体、抗体片段、其他结合蛋白、适体等。
13、为了避免任何疑问，本说明书中提及的血浆置换不包括使用任何选择性胞外囊泡结合剂作为该过程的一部分。
14、本说明书中的“胞外囊泡”是指脂质双层界定的颗粒，其包含从细胞释放到细胞内空间中并且具有在-179℃和200kv的加速电压下通过低温透射电子显微术(cryo-tem)分析确定的20-200nm的直径的大分子如蛋白质、脂质、核酸和它们的组合。在一个实施方式中，胞外囊泡可以具有30-200nm直径、30-150nm直径、30-120nm直径、30-100nm直径、40-200nm直径、40-150nm直径、40-120nm直径、或40-100nm直径。本说明书中提及的胞外囊泡可以富含跨膜四蛋白(四分子交联体，tetraspanins)cd9、cd63、cd81及其组合。
15、在本说明书中提及的胞外囊泡可以具有通过低温透射电子显微镜分析[在-179℃和200kv的加速电压下]确定的30-200nm直径、30-150nm直径、30-120nm直径或30-100nm直径，并且可以富含跨膜四蛋白cd9、cd63、cd81及其组合。例如，在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种胞外囊泡贫化的人血液级分，用于在治疗癌症中使用，其中使从诊断患有所述癌症的患者获得的血液经受血浆置换，从而在重新给予所述患者之前贫化胞外囊泡含量。
2.根据权利要求1所述的贫化的血液级分，其中使诊断患有所述癌症的所述患者的约0.25至约2血液体积经受血浆置换。
3.根据前述权利要求中任一项所述的贫化的血液级分，其中使诊断患有所述癌症的所述患者的约0.3至约0.4血液体积经受血浆置换。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的贫化的血液级分，其中使诊断患有所述癌症的所述患者的约1至约1.5血液体积经受血浆置换。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的贫化的血液级分，其中诊断患有所述癌症的所述患者从其血液中去除约10％至约95％的其血浆作为血浆置换程序的一部分。
6.根据权利要求5所述的贫化的血液级分，其中诊断患有所述癌症的所述患者从其血液中去除约10％至约40％的其血浆作为血浆置换程序的一部分。
7.根据权利要求5所述的贫化的血液级分，其中诊断患有所述癌症的所述患者从其血液中去除约60％至约95％的其血浆作为
8.根据前述权利要求中任一项所述的贫化的血液级分，其中使所述患者经受血浆置换的多次重复，血浆置换的每次重复发生在血浆置换的前次重复的1至45天内。
9.根据权利要求8所述的贫化的血液级分，其中血浆置换的每次重复发生在血浆置换的前次重复的1至7天内。
10.根据前述权利要求中任一项所述的贫化的血液级分，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：软组织肉瘤、肾癌、肝癌、肠癌、直肠癌、白血病、淋巴瘤、脑癌、食管癌、子宫癌、宫颈癌、骨癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、结肠直肠癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、前列腺癌以及它们的组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的贫化的血液级分，其中所述癌症是KRAS突变型癌症。
12.根据权利要求11所述的贫化的血液级分，其中所述KRAS突变型癌症是对于化疗治疗难以治愈的癌症。
13.根据权利要求11或12所述的贫化的血液级分，其中所述KRAS突变型癌症是转移性癌症。
14.血浆置换用于从需要其的患者中去除胞外囊泡的用途，其中
15.根据权利要求14所述的用途，其中使所述诊断患有癌症的患者的约0.25至约2血液体积经受血浆置换。
16.根据权利要求14至15所述的用途，其中使所述诊断患有癌症的患者的约0.3至约0.4血液体积经受血浆置换。
17.根据权利要求14至15所述的用途，其中使所述诊断患有癌症的患者的约1至约1.5血液体积经受血浆置换。
18.根据权利要求14至15所述的用途，其中所述诊断患有癌症的患者从其血液中去除约10％至约95％的其血浆作为血浆置换程序的一部分。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述诊断患有癌症的患者从其血液中去除约10％至约40％的其血浆作为血浆置换程序的一部分。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述诊断患有癌症的患者从其血液中去除约60％至约95％的其血浆作为血浆置换程序的一部分。
21.根据权利要求14至20所述的用途，其中使所述患者经受血浆置换的多次重复，血浆置换的每次重复发生在血浆置换的前次重复的1至45天内。
22.根据权利要求21所述的用途，其中血浆置换的每次重复发生在血浆置换的前次重复的1至7天内。
23.根据权利要求14至22所述的用途，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：软组织肉瘤、肾癌、肝癌、肠癌、直肠癌、白血病、淋巴瘤、脑癌、食管癌、子宫癌、宫颈癌、骨癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、结肠直肠癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、前列腺癌以及它们的组合。
24.根据权利要求14至23所述的用途，其中所述癌症是KRAS突变型癌症。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述KRAS突变型癌症是对于化疗治疗难以治愈的癌症。
26.根据权利要求24或25所述的用途，其中所述KRAS突变型癌症是转移性癌症。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种胞外囊泡贫化的人血液级分，用于在治疗癌症中使用，其中使从诊断患有所述癌症的患者获得的血液经受血浆置换，从而在重新给予所述患者之前贫化胞外囊泡含量。
2.根据权利要求1所述的贫化的血液级分，其中使诊断患有所述癌症的所述患者的约0.25至约2血液体积经受血浆置换。
3.根据前述权利要求中任一项所述的贫化的血液级分，其中使诊断患有所述癌症的所述患者的约0.3至约0.4血液体积经受血浆置换。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的贫化的血液级分，其中使诊断患有所述癌症的所述患者的约1至约1.5血液体积经受血浆置换。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的贫化的血液级分，其中诊断患有所述癌症的所述患者从其血液中去除约10％至约95％的其血浆作为血浆置换程序的一部分。
6.根据权利要求5所述的贫化的血液级分，其中诊断患有所述癌症的所述患者从其血液中去除约10％至约40％的其血浆作为血浆置换程序的一部分。
7.根据权利要求5所述的贫化的血液级分，其中诊断患有所述癌症的所述患者从其血液中去除约60％至约95％的其血浆作为血浆置换程序的一部分。
8.根据前述权利要求中任一项所述的贫化的血液级分，其中使所述患者经受血浆置换的多次重复，血浆置换的每次重复发生在血浆置换的前次重复的1至45天内。
9.根据权利要求8所述的贫化的血液级分，其中血浆置换的每次重复发生在血浆置换的前次重复的1至7天内。
10.根据前述权利要求中任一项所述的贫化的血液级分，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：软组织肉瘤、肾癌、肝癌、肠癌、直肠癌、白血病、淋巴瘤、脑癌、食管癌、子宫癌、宫颈癌、骨癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、结肠直肠癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、前列腺癌以及它们的组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的贫化的血液级分，其中所述癌症是kras突变型癌症。
12.根据权利要求11所述的贫化的血液级分，其中所述kras突变型癌症是对于化疗治疗难以治愈的癌...
【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼奥·曼努埃尔·帕埃兹·雷加德拉，阿尔巴·佩雷斯·佩拉尔瑙，伊莎贝尔·布拉沃·卡米松，何塞普·塔韦内罗·卡图尔拉，埃琳娜·埃莱兹·费尔南德斯，何塞普·比利亚努埃瓦·卡杜斯，
申请(专利权)人：盖立复环球运营有限公司，
类型：发明
国别省市：
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