【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医学工程领域，具体涉及一种载有纳米粒药物的复合凝胶微球及其制备方法。
技术介绍
1、癌症是全球最常见的死亡原因之一，2020年有近1000万人死亡。目前，癌症的治疗方法多种多样，包括手术、放射治疗、激素(内分泌)治疗、靶向治疗、免疫治疗、化疗和单克隆抗体治疗。虽然手术治疗的效果显著，但对于无法进行肿瘤切除的疾病患者，全身性治疗是标准的护理方式，旨在实现疾病控制和提高生存率。在某些情况下，肿瘤缩小可能使根治性切除成为可能。经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization/tace)旨在阻断肝动脉，抑制实体瘤的血供，实现局部化疗，目前已广泛应用于不适合手术切除的中晚期肝癌患者。
2、目前血管介入常用的栓塞剂有明胶海绵、聚乙烯醇(pva)微球、无水酒精、碘化油、可脱球囊、弹簧圈等。其中，载药微球具有提高局部药物浓度、降低全身毒性的特征而得到广泛关注。载药微球中药物的释放可以通过骨架溶蚀、表面溶蚀、整体崩解、水汽膨胀、解离扩散及解吸附等方法，使微球中包裹的药物释放速度变慢，成为长效制剂，可减少给药次数，消减药物峰谷现象。是目前最受关注的栓塞剂。
3、水凝胶微球以海藻酸盐基水凝胶微球为代表，由于具有更好的弹性，在血管介入栓塞的治疗中表现出更优良的栓塞稳定性，成为新型的介入治疗用栓塞剂。同时，很多抗肿瘤药物临床应用时多借助纳米载体实现增溶促渗。如何将二者更好整合，实现高载药量且能在局部长期释放的载药微球至关重要。通常的做法是将制备好的载药纳米粒分散
技术实现思路
1、为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种载有纳米粒药物的复合凝胶微球及其制备方法，微球内自动包载了载药纳米粒，以及载药纳米粒制备过程中添加而未被纳米粒包封的药物，有助于提高载药量、降低药物损失。
2、本专利技术的上述目的是通过以下技术方案实现的：一种载有纳米粒药物的复合凝胶微球的制备方法，步骤包括：
3、1.将疏水改性的两亲海藻酸钠溶解，配制成浓度为0.5-30mg/ml的两亲海藻酸钠溶液，将拟包载的药物分散到两亲海藻酸钠溶液中，采用超声法制备成稳定的粒径范围在100～600nm的载药纳米粒悬液，载药量在1％-20％，其中，所述的两亲海藻酸钠是将重均分子量在60kd-1000kd的海藻酸钠通过疏水改性后获得；疏水改性基团包括但不限于乙酸乙烯酯、苯丙氨酸乙酯、十二烯基丁二酸酐等，取代度在1-20％；
4、2.将海藻酸钠溶解到步骤1制备的载药纳米粒悬液中，海藻酸钠浓度在5-50mg/ml之间，采用离子交联剂，通过液体颗粒化技术，制备出载有纳米粒药物的复合凝胶微球。
5、其中，所述步骤1中的药物为各种治疗肿瘤的药物及辅助用药，包括但不限于盐酸阿霉素、紫杉醇、奥沙利铂、卡铂；
6、其中，所述步骤2中的海藻酸钠浓度为5-40g/l；
7、其中，所述步骤2中的离子交联剂为二价阳离子，或者三价阳离子，二价阳离子包括ca2+、cu2+、fe2+、sr2+、zn2+和ba2+；三价阳离子包括fe3+、ga3+；
8、其中，所述步骤2中的液体颗粒化技术包括同向/轴流动制备技术、静电液滴法、静电雾化制备技术、振动效应制备技术、离心力场制备技术、微通道阵列制备技术、乳化-外部凝胶化技术、乳化-内部凝胶化技术。
9、本专利技术的另一目的是保护上述载有纳米粒药物的复合凝胶微球制备方法制备的载有纳米粒药物的复合凝胶微球。
10、本专利技术的又一目的是保护上述载有纳米粒药物的复合凝胶微球的应用。
11、进一步的，所述载有纳米粒药物的复合凝胶微球的应用，具体用于肿瘤介入栓塞。
12、本专利技术与现有技术相比的有益效果是：
13、1.本专利技术与现有技术的最大区别在于，现有技术是将制备好的纳米粒溶液(比如plga纳米粒)添加到用于制备凝胶微球的海藻酸钠溶液中，为了确保海藻酸钠能够形成稳定且球形度好的凝胶微球，可添加的纳米粒溶液量非常有限，因此，导致凝胶微球的载药量偏低。而本专利技术是借助相似相容的原理，用与凝胶微球制备相同的基材海藻酸盐制备载药纳米粒载体，并用载药后的两亲海藻酸钠的纳米粒溶液作为缓冲液，直接溶解海藻酸钠，即海藻酸钠溶液中含有所有的纳米粒药物，以及未被纳米粒包封的药物，并全部包载到交联后的凝胶微球中，从而实现高载药量和包封率。
14、2.制备微球的材料是海藻酸钠，生物相容性好，同时两亲海藻酸钠纳米粒对海藻酸钙微球的空间网络进行填充，提升微球强度。
15、3.药物存在于纳米粒中以及海藻酸盐凝胶中，通过凝胶中药物释放及纳米粒中药物释放的两级缓释过程，既满足栓塞初期快速达到高药物浓度，又实现了药物的长期缓慢释放，利于杀死肿瘤细胞。
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1.一种载有纳米粒药物的复合凝胶微球的制备方法，其特征在于，步骤包括：
2.根据权利要求1所述的载有纳米粒药物的复合凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的药物为各种治疗肿瘤的药物及辅助用药，包括但不限于盐酸阿霉素、紫杉醇、奥沙利铂、卡铂。
3.根据权利要求1所述的载有纳米粒药物的复合凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的海藻酸钠浓度为5-40g/L。
4.根据权利要求1所述的载有纳米粒药物的复合凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的离子交联剂为二价阳离子，或者三价阳离子，二价阳离子包括Ca2+、Cu2+、Fe2+、Sr2+、Zn2+和Ba2+；三价阳离子包括Fe3+、Ga3+。
5.根据权利要求1所述的载有纳米粒药物的复合凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的液体颗粒化技术包括同向/轴流动制备技术、静电液滴法、静电雾化制备技术、振动效应制备技术、离心力场制备技术、微通道阵列制备技术、乳化-外部凝胶化技术、乳化-内部凝胶化技术。
6.一种载有纳米粒药物的复合凝胶微球，其特征在于，是根
7.如权利要求6所述的载有纳米粒药物的复合凝胶微球的应用。
8.根据权利要求7所述的载有纳米粒药物的复合凝胶微球的应用，其特征在于，具体用于肿瘤介入栓塞。
...【技术特征摘要】
1.一种载有纳米粒药物的复合凝胶微球的制备方法，其特征在于，步骤包括：
2.根据权利要求1所述的载有纳米粒药物的复合凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中的药物为各种治疗肿瘤的药物及辅助用药，包括但不限于盐酸阿霉素、紫杉醇、奥沙利铂、卡铂。
3.根据权利要求1所述的载有纳米粒药物的复合凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中的海藻酸钠浓度为5-40g/l。
4.根据权利要求1所述的载有纳米粒药物的复合凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中的离子交联剂为二价阳离子，或者三价阳离子，二价阳离子包括ca2+、cu2+、fe2+、sr2+、zn2+...
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