【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学和药物化学，涉及合成手性四氢吡喃环的方法，尤其涉及一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法。
技术介绍
1、芳基取代的手性四氢吡喃环的应用背景：该结构及其衍生物，如内酯，半缩醛等，可以进一步衍生获得结构更为复杂的分子，其中，高手性纯的结构可作为医药分子合成中的关键合成子。例如奥格列龙和ecc5004，作为一种小分子glp-1受体激动剂，其通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌和改善能量平衡而发挥有效的抗糖尿病作用，并具有利于口服给药的药代动力学特征，具有巨大的优势及潜在的药物市场。
2、作为奥格列龙和ecc5004的核心模块（参见图1），同时也是其合成难点之一，其结构中的芳基取代的手性四氢吡喃环片段，即(s)-5-（2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基）-1h-吲哚-2-羧酸和(s)-7-(2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-吲嗪-2-羧酸及其衍生物的合成改进则显得尤为重要。
3、目前，芳基取代的手性四氢吡喃环片段手性中心的构建，主要是依托于过渡金属钯催化来构建芳基与四氢吡喃环间的碳碳键，再使用色谱法分离或是使用过渡金属不对称氢化获得高手性纯度的对映异构体。也有些使用酶催化或过渡金属催化的方式，从特定底物获得芳基取代的手性四氢吡喃环前体结构。
4、目前针对芳基取代的手性四氢吡喃环片段合成方法公开的专利较少，仅有数篇原研专利有所涉及，例如专利（wo2018056453a1）中，使用底物溴代吲哚与现制现用的四氢吡喃结构的有机锌试剂，经钯催化的negishi反应构建碳
5、例如专利wo/2022/017338，us11584751b1等，通过底物溴代吲哚与二氢吡喃环的硼酸酯经pd催化的suzuki反应，再经pd/c还原二氢吡喃环中的双键，得到目标结构的消旋体，最后经sfc手性拆分获得需要立体构型的目标结构。其中，ecc5004分子中的该片段，也是基于该方法进行合成。
6、近期发表公布的专利（cn117777111a），使用溴代吲哚原料与α,β-不饱和内酯通过钯催化的heck偶联构建碳碳键，通过钌催化的不对称氢化构建关键的手性中心，再经两步操作，构建目标分子结构。
7、然而，在现有的方法中，过渡金属的使用不仅增加了合成成本，而且在后续的药物合成中，存在着金属残留的问题，并且用到的sfc拆分所需的设备较为昂贵，不适用于工业生产，且会舍弃不需要的构型，大大增加了目标结构的合成成本。
技术实现思路
1、本专利技术为了解决上述问题，提供了一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，本专利技术以文献中常用方法合成如式i所示的环酐或者如式ii所示的对称的二羧酸酯，经乙二胺类有机小分子催化醇解得到高ee值的目标立体构型如式iii所示的中间体（或者如式ii所示的对称的二羧酸酯在有机小分子或酶催化条件下，单水解得到高ee值的目标立体构型如式iii所示的中间体），与甲基金属试剂反应得到如式iv所示的二甲基化的内酯，经还原得到如式v所示的醚。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，所述方法包括以下步骤：
4、a）式i所示的化合物经有机小分子催化或酶催化醇解得到高手性纯度的式iii所示的化合物；
5、b）式iii所示的化合物经过与甲基金属试剂反应得到式iv所示的化合物；
6、c）式iv所示的化合物经过还原内酯得到式v所示的化合物；
7、d）式v-a所示的化合物经过铜催化的肼化反应得到式vi所示的化合物；
8、e）式vi所示的化合物经过酸催化与丙酮酸衍生物的fisher关环得到式vii所示的化合物；
9、或者，步骤d）替换为步骤f）：
10、f）式v-b所示的化合物经过金属试剂处理，与n，n-二甲基甲酰胺反应得到式viii所示的化合物；
11、g）式viii所示的化合物与丙烯酸衍生物关环得到式ix所示的化合物；
12、其中，式i所示的化合物：；
13、式iii所示的化合物：；
14、式iv所示的化合物：；
15、式v所示的化合物：；
16、式v-a所示的化合物：；
17、式vi所示的化合物：；
18、式vii所示的化合物：；
19、式v-b所示的化合物：；
20、式viii所示的化合物：；
21、式ix所示的化合物：；
22、式中，x为halogen (cl,br,i),-otf,-oms或-ots；y为c或n；r1为c1-c6 烷基或苄基；r2为h，me,et,ipr或bn；r3为h或boc；z 为-or4；r4为c1-c6 烷基或-nr5r6；r5为c1-c3烷基；r6为苯基或带取代基苯基。
23、作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤a）替换为步骤a1）：式ii所示的化合物经有机小分子催化或酶催化单水解得到高手性纯度的式iii所示化合物；
24、式ii所示的化合物：；
25、式中，x为halogen (cl,br,i),-otf,-oms或-ots；y为c或n；r1为c1-c6 烷基或苄基。
26、作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤a）或者步骤a1）中，醇解反应的底物包括甲醇，乙醇，苄醇或其他烷基醇中的一种，醇解反应的底物用量为1.0-10.0当量。
27、作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤b）中，甲基金属试剂包括甲基锂，甲基溴化镁，甲基氯化镁，甲基碘化镁中的一种；甲基金属试剂的用量为3.0-5.0当量。
28、作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤c）中，还原内酯所用的还原剂包括dibal-h与et3sih。
29、作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤d）中，铜催化剂包括cui或cubr，铜催化剂用量为0.01-1.0当量。
30、作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤d）中，反应所用的配体包括n-（2,6-二甲基苯基）-6-羟基吡啶酰胺或n1，n2-双（2，5-二甲基-1h-吡咯-1-基）草酰胺；所述肼化反应的底物包括水合肼，1-叔丁氧羰基-1-甲基肼，1-叔丁氧羰基-1-乙基肼或1-叔丁氧羰基-1-苄基肼。
31、作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤e）中，酸催化所用的酸包括hcl，ppa，tsoh或tfoh；丙酮衍生物包括丙酮酸乙酯，丙酮酸甲酯或n-甲基-2-氧代-n-苯基丙酰胺。
32、作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤f）中，金属试剂包括正丁基锂，仲丁基锂，异丙基氯化镁或异丙基溴化镁。
33、作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤g）中，丙烯酸衍生物包括丙烯酸乙酯，丙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤a）替换为步骤a1）：式II所示的化合物经有机小分子催化或酶催化单水解得到高手性纯度的式III所示化合物；
3.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤a）或者步骤a1）中，醇解反应的底物包括甲醇，乙醇，苄醇或其他烷基醇中的一种，醇解反应的底物用量为1.0-10.0当量。
4.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤b）中，甲基金属试剂包括甲基锂，甲基溴化镁，甲基氯化镁，甲基碘化镁中的一种；甲基金属试剂的用量为3.0-5.0当量。
5.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤c）中，还原内酯所用的还原剂包括DIBAL-H与Et3SiH。
6.根据权利要求1或2所述的一种通
7.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤d）中，反应所用的配体包括N-（2,6-二甲基苯基）-6-羟基吡啶酰胺或N1，N2-双（2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基）草酰胺；所述肼化反应的底物包括水合肼，1-叔丁氧羰基-1-甲基肼，1-叔丁氧羰基-1-乙基肼或1-叔丁氧羰基-1-苄基肼。
8.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤e）中，酸催化所用的酸包括HCl，H2SO4，PPA，TsOH或TfOH；丙酮衍生物包括丙酮酸乙酯，丙酮酸甲酯或N-甲基-2-氧代-N-苯基丙酰胺。
9.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤f）中，金属试剂包括正丁基锂，仲丁基锂，异丙基氯化镁或异丙基溴化镁。
10.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤g）中，丙烯酸衍生物包括丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸苄酯或N-甲基-N-苯基丙烯酰胺。
...【技术特征摘要】
1.一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤a）替换为步骤a1）：式ii所示的化合物经有机小分子催化或酶催化单水解得到高手性纯度的式iii所示化合物；
3.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤a）或者步骤a1）中，醇解反应的底物包括甲醇，乙醇，苄醇或其他烷基醇中的一种，醇解反应的底物用量为1.0-10.0当量。
4.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤b）中，甲基金属试剂包括甲基锂，甲基溴化镁，甲基氯化镁，甲基碘化镁中的一种；甲基金属试剂的用量为3.0-5.0当量。
5.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤c）中，还原内酯所用的还原剂包括dibal-h与et3sih。
6.根据权利要求1或2所述的一种通过去对称化合成芳基取代的手性四氢吡喃环的方法，其特征在于，所述步骤d）中，铜催...
【专利技术属性】
技术研发人员：纪鑫飞，杨林波，张宇睿，雷兹然，
申请(专利权)人：杭州澳赛诺医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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