【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物技术和医学领域，特别涉及一种靶向st3gal1的抗肿瘤小分子化合物及其应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤，作为全球健康的主要威胁之一，其复杂的发病机制和高度异质性给临床治疗带来了巨大挑战。随着对肿瘤生物学特性的深入研究，科学家们逐渐认识到，肿瘤微环境中的多种分子和信号通路在肿瘤的发生、发展和转移过程中扮演着关键角色。因此，针对这些关键分子或通路的靶向治疗已成为当前抗肿瘤研究的重要方向。计算机辅助药物设计大大降低了传统药物的研发成本，缩短了周期，而且针对性强，是开发肿瘤靶向治疗药物的一大利器。
2、st3gal1(st3β-半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶1)是一种重要的糖基转移酶，在细胞表面糖蛋白和糖脂的唾液酸化过程中发挥着核心作用。近年来，越来越多的研究表明，st3gal1的异常表达与多种恶性肿瘤的进展和化学耐药性相关。st3gal1通过催化特定蛋白质或脂质的唾液酸化修饰，影响细胞间的黏附、信号传导以及免疫逃逸等生物学过程，进而促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移[1,2]。
3、目前抗肿瘤靶向抑制剂因其效果好、副作用相对小等优点被广泛应用于临床上肿瘤治疗，但仍存在一些局限性，例如容易产生耐药性、靶点的复杂性和多样性。时至今日，关于糖基化蛋白的研究较少，且没有研究报道关于靶向st3gal1的抑制剂出现，因此，寻找st3gal1抑制剂，开发一种靶向st3gal1的抗肿瘤药物具有重大意义，以为治疗癌症提供更多的可靠方案。
4、参考文献：
5、[1]yeo h l,fan t
6、[2]wu x,zhao j,ruan y,et al.sialyltransferase st3gal1 promotes cellmigration,invasion,and tgf-β1-induced emt and confers paclitaxel resistancein ovarian cancer[j].cell death dis,2018,9(11):1102.
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种靶向st3gal1的抗肿瘤小分子化合物及其应用。
2、为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：本专利技术的第一方面，提供一种靶向st3gal1的抗肿瘤小分子化合物，该小分子化合物为：n'-[1-(4-氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-4-甲氧基苯甲酰肼，其结构如下式ⅰ所示：
3、
4、优选的是，所述的小分子化合物能够抑制st3gal1的表达。
5、优选的是，所述的小分子化合物通过虚拟筛选得到，虚拟筛选方法为：
6、通过获取人类st3gal1蛋白序列，采用swiss-model进行同源建模，再利用gromacs对建模后的蛋白结构进行结构优化，然后通过autodock vina软件进行虚拟筛选，最后通过desmond进行分子动力学模拟，得到所述的小分子化合物。
7、优选的是，虚拟筛选方法为：
8、s1、蛋白质序列获取与建模：从uniprot数据库中获取人类st3gal1蛋白序列，利用swiss-model进行三维结构同源建模；
9、s2、结构优化：利用gromacs软件对建模后的蛋白结构进行优化，以确保模型的准确性和可靠性；
10、s3、虚拟筛选：采用autodock vina软件进行三轮虚拟筛选，每轮使用不同的穷尽指数，并保留每轮对接得分前10％的化合物，得到候选化合物；
11、s4、分子动力学模拟：选定的候选化合物通过desmond软件进行分子动力学模拟，验证候选化合物与st3gal1的结合稳定性，筛选稳定性合格的候选化合物，得到所述的小分子化合物。
12、优选的是，gromacs软件版本为2023.1，autodock vina软件版本为1.2.3，desmond软件版本为2023.4。
13、本专利技术的第二方面，提供一种如上所述的小分子化合物n'-[1-(4-氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-4-甲氧基苯甲酰肼及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
14、优选的是，所述抗肿瘤药物通过将所述的小分子化合物作为活性成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合后得到。
15、优选的是，其中的肿瘤为与st3gal1相关的肿瘤疾病。
16、优选的是，其中的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌。
17、本专利技术的第三方面，提供一种如上所述的小分子化合物及其药用盐在制备st3gal1抑制剂中的应用。
18、本专利技术的有益效果是：
19、本专利技术通过虚拟筛选获得了一种靶向st3gal1的抗肿瘤小分子化合物，其能够抑制st3gal1的表达，具备应用于肿瘤治疗、制备抗肿瘤药物的潜力；通过本专利技术的实验表明，本专利技术提供的该小分子化合物对人胰腺癌panc-1细胞系和人原位胰腺癌bxpc-3细胞系作用48h后都有显著抑制作用，且呈剂量依赖性，其中，对panc-1细胞的ic50值为42.17μm，对bxpc-3细胞的ic50值为46.83μm。
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1.一种靶向ST3GAL1的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，该小分子化合物为：N'-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-4-甲氧基苯甲酰肼，其结构如下式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的靶向ST3GAL1的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述的小分子化合物能够抑制ST3GAL1的表达。
3.根据权利要求1所述的靶向ST3GAL1的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述的小分子化合物通过虚拟筛选得到，虚拟筛选方法为：
4.根据权利要求3所述的靶向ST3GAL1的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，虚拟筛选方法为：
5.根据权利要求4所述的靶向ST3GAL1的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，Gromacs软件版本为2023.1，AutoDock Vina软件版本为1.2.3，Desmond软件版本为2023.4。
6.一种如权利要求1-5中任意一项所述的小分子化合物N'-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-4-甲氧基苯甲酰肼及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
7
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，其中的肿瘤为与ST3GAL1相关的肿瘤疾病。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，其中的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌。
10.一种如权利要求1-5中任意一项所述的小分子化合物及其药用盐在制备ST3GAL1抑制剂中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向st3gal1的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，该小分子化合物为：n'-[1-(4-氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-4-甲氧基苯甲酰肼，其结构如下式ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的靶向st3gal1的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述的小分子化合物能够抑制st3gal1的表达。
3.根据权利要求1所述的靶向st3gal1的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述的小分子化合物通过虚拟筛选得到，虚拟筛选方法为：
4.根据权利要求3所述的靶向st3gal1的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，虚拟筛选方法为：
5.根据权利要求4所述的靶向st3gal1的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，gromacs软件版本为2023.1，autodock vina软件版本为1.2....
【专利技术属性】
技术研发人员：贾盛楠，丁国平，曹利平，徐诚杰，唐淑华，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属邵逸夫医院，
类型：发明
国别省市：
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